Кахексія — гэта сістэмнае захворванне, якое характарызуецца стратай вагі, атрафіяй мышачнай і тлушчавай тканіны, а таксама сістэмным запаленнем. Кахексія з'яўляецца адным з асноўных ускладненняў і прычын смерці ў анкалагічных хворых. Паводле ацэнак, частата кахексіі ў анкалагічных хворых можа дасягаць ад 25% да 70%, і штогод каля 9 мільёнаў чалавек ва ўсім свеце пакутуюць ад кахексіі, прычым 80% з іх, як чакаецца, паміраюць на працягу аднаго года пасля пастаноўкі дыягназу. Акрамя таго, кахексія значна ўплывае на якасць жыцця пацыентаў і пагаршае таксічнасць, звязаную з лячэннем.
Эфектыўнае ўмяшанне пры кахексіі мае вялікае значэнне для паляпшэння якасці жыцця і прагнозу анкалагічных хворых. Аднак, нягледзячы на пэўны прагрэс у вывучэнні патафізіялагічных механізмаў кахексіі, многія прэпараты, распрацаваныя на аснове магчымых механізмаў, з'яўляюцца толькі часткова эфектыўнымі або неэфектыўнымі. У цяперашні час не існуе эфектыўнага лячэння, зацверджанага Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA).
Кахексія (сіндром знясілення) вельмі распаўсюджаная з'ява ў пацыентаў з многімі відамі раку, часта прыводзячы да страты вагі, атрафіі мышачнай масы, зніжэння якасці жыцця, парушэння функцыянавання і скарачэння працягласці жыцця. Згодна з міжнародна ўзгодненымі стандартамі, гэты шматфактарны сіндром вызначаецца як індэкс масы цела (ІМТ, вага [кг], падзеленая на рост [м] у квадраце) менш за 20 або, у пацыентаў з саркапеніяй, страта вагі больш за 5% за шэсць месяцаў або страта вагі больш за 2%. У цяперашні час у Злучаных Штатах і Еўропе не было зацверджана ніякіх лекаў спецыяльна для лячэння ракавай кахексіі, што абмяжоўвае магчымасці лячэння.
Нядаўнія рэкамендацыі, якія рэкамендуюць нізкія дозы аланзапіну для паляпшэння апетыту і вагі ў пацыентаў з запушчанымі формамі раку, у значнай ступені заснаваныя на выніках аднацэнтравага даследавання. Акрамя таго, кароткатэрміновае прымяненне аналагаў прогестэрону або глюкакартыкоідаў можа даць абмежаваную карысць, але існуе рызыка неспрыяльных пабочных эфектаў (напрыклад, прымяненне прогестэрону, звязанае з трамбаэмбалічнымі падзеямі). Клінічныя выпрабаванні іншых прэпаратаў не паказалі эфектыўнасці, дастатковай для атрымання адабрэння рэгулятарнымі органамі. Нягледзячы на тое, што анамарын (пероральная версія пептыдаў, якія вызваляюць гармон росту) быў ухвалены ў Японіі для лячэння ракавай кахексіі, прэпарат толькі да пэўнай ступені палепшыў склад цела, не палепшыў сілу счаплення і ў канчатковым выніку не быў ухвалены Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA). Існуе вострая патрэба ў бяспечных, эфектыўных і мэтанакіраваных метадах лячэння ракавай кахексіі.
Фактар дыферэнцыяцыі росту 15 (GDF-15) — гэта цытакін, індукаваны стрэсам, які звязваецца з бялком альфа-падобным на рэцэптар сямейства нейратрофных фактараў, атрыманым з гліі (GFRAL), у задніх долях мозгу. Шлях GDF-15-GFRAL быў ідэнтыфікаваны як асноўны рэгулятар анарэксіі і рэгуляцыі вагі, і адыгрывае ролю ў патагенезе кахексіі. У жывёльных мадэлях GDF-15 можа выклікаць кахексію, а інгібіраванне GDF-15 можа палегчыць гэты сімптом. Акрамя таго, павышаны ўзровень GDF-15 у хворых на рак звязаны са зніжэннем масы цела і масы шкілетных цягліц, зніжэннем сілы і скарачэннем выжывальнасці, што падкрэслівае каштоўнасць GDF-15 як патэнцыйнай тэрапеўтычнай мішэні.
Пансегромаб (PF-06946860) — гэта высокаселектыўнае гуманізаванае моноклональное антыцела, здольнае звязвацца з цыркулюючым GDF-15, тым самым інгібіруючы яго ўзаемадзеянне з рэцэптарам GFRAL. У невялікім адкрытым даследаванні фазы 1b 10 пацыентаў з ракавай кахексіяй і падвышаным узроўнем цыркулюючага GDF-15 атрымлівалі лячэнне пансегромабам, і ў іх назіралася паляпшэнне вагі, апетыту і фізічнай актыўнасці, у той час як узровень GDF-15 у сыроватцы крыві быў інгібіраваны, а пабочныя эфекты былі нізкімі. Зыходзячы з гэтага, мы правялі клінічнае даследаванне фазы 2 для ацэнкі бяспекі і эфектыўнасці пансегромаба ў пацыентаў з ракавай кахексіяй з падвышаным узроўнем цыркулюючага GDF-15 у параўнанні з плацеба, каб праверыць гіпотэзу аб тым, што GDF-15 з'яўляецца асноўным патагенезам захворвання.
У даследаванне былі ўключаны дарослыя пацыенты з кахексіяй, звязанай з ракам (немелкоклеточным ракам лёгкіх, ракам падстраўнікавай залозы або каларэктальным ракам), з узроўнем GDF-15 у сыроватцы крыві не менш за 1500 пг/мл, балам фізічнай падрыхтоўкі па шкале Усходняга кансорцыума па пухлінах (ECOG) ≤3 і працягласцю жыцця не менш за 4 месяцы.
Пацыенты, уключаныя ў даследаванне, былі выпадковым чынам размеркаваны для атрымання 3 доз пансеграмабу 100 мг, 200 мг або 400 мг, або плацеба, падскурна кожныя 4 тыдні ў суадносінах 1:1:1. Першаснай канчатковай кропкай было змяненне масы цела ў параўнанні з пачатковым узроўнем праз 12 тыдняў. Ключавой другаснай канчатковай кропкай было змяненне ў параўнанні з пачатковым узроўнем бала па падшкале анарэксіі кахексіі (FAACT-ACS), які ацэньвае тэрапеўтычную функцыянальнасць пры анарэксіі кахексіі. Іншыя другасныя канчатковыя кропкі ўключалі дзённікавыя балы сімптомаў кахексіі, звязанай з ракам, пачатковыя змены ў фізічнай актыўнасці і канчатковыя кропкі хады, вымераныя з дапамогай носных лічбавых прылад для аховы здароўя. Мінімальныя патрабаванні да часу нашэння вызначаюцца загадзя. Ацэнка бяспекі ўключала колькасць пабочных эфектаў падчас лячэння, вынікі лабараторных аналізаў, жыццёва важныя паказчыкі і электракардыяграмы. Даследчыя канчатковыя кропкі ўключалі пачатковыя змены індэкса шкілетных мышцаў паяснічнага аддзела паясніцы (плошча шкілетных мышцаў, падзеленая на квадрат росту), звязаных з сістэмнымі шкілетнымі мышцамі.
Усяго 187 пацыентаў былі выпадковым чынам размеркаваны для атрымання пансеграмабу 100 мг (46 пацыентаў), 200 мг (46 пацыентаў), 400 мг (50 пацыентаў) або плацеба (45 пацыентаў). У сямідзесяці чатырох (40 працэнтаў) быў немелкоклеточный рак лёгкіх, у 59 (32 працэнты) — рак падстраўнікавай залозы і ў 54 (29 працэнтаў) — каларэктальны рак.
Розніца паміж групамі, якія атрымлівалі дозу 100 мг, 200 мг і 400 мг, і плацеба склала 1,22 кг, 1,92 кг і 2,81 кг адпаведна.
На малюнку паказана першасная канчатковая кропка (змена масы цела ад зыходнага ўзроўню да 12 тыдняў) для пацыентаў з ракавай кахексіяй у групах пансегромаба і плацеба. Пасля карэкціроўкі на канкуруючую рызыку смерці і іншыя адначасовыя падзеі, такія як перапыненне лячэння, першасная канчатковая кропка была прааналізавана з дапамогай стратыфікаванай мадэлі Emax з выкарыстаннем вынікаў 12-га тыдня байесаўскага сумеснага падоўжнага аналізу (злева). Першасныя канчатковыя кропкі таксама былі прааналізаваны падобным чынам, з выкарыстаннем разліковых мэтаў для фактычнага лячэння, дзе назіранні пасля ўсіх адначасовых падзей былі абрэзаны (правы малюнак). Даверныя інтэрвалы (пазначаны ў артыкуле)
Уплыў 400 мг пансеграмабу на масу цела быў аднолькавым ва ўсіх асноўных падгрупах, уключаючы тып раку, квартыль узроўню GDF-15 у сыроватцы крыві, уздзеянне хіміятэрапіі на аснове плаціны, ІМТ і сістэмнае запаленне на пачатку даследавання. Змена вагі адпавядала інгібіраванню GDF-15 праз 12 тыдняў.
Выбар ключавых падгруп быў заснаваны на постфактумным байесаўскім сумесным падоўжным аналізе, які быў праведзены пасля карэкціроўкі канкурэнтнай рызыкі смерці на аснове меркаванай мэты стратэгіі лячэння. Даверныя інтэрвалы не павінны выкарыстоўвацца ў якасці замены для праверкі гіпотэз без шматразовай карэкціроўкі. ІМТ прадстаўляе індэкс масы цела, С-рэактыўны бялок прадстаўляе С-рэактыўны бялок, а ГДФ-15 прадстаўляе фактар дыферэнцыяцыі росту 15.
На пачатку даследавання большая доля пацыентаў у групе, якая атрымлівала пансеграмаб 200 мг, не адзначыла зніжэння апетыту; у параўнанні з плацеба, пацыенты ў групах, якія атрымлівалі пансеграмаб 100 мг і 400 мг, адзначылі паляпшэнне апетыту ў параўнанні з пачатковым узроўнем праз 12 тыдняў, з павелічэннем балаў па шкале FAACT-ACS на 4,12 і 4,5077 адпаведна. Істотнай розніцы ў балах FAACT-ACS паміж групай, якая атрымлівала 200 мг, і групай плацеба не назіралася.
З-за загадзя вызначаных патрабаванняў да часу нашэння і праблем з прыладай, 59 і 68 пацыентаў адпаведна падалі дадзеныя аб зменах фізічнай актыўнасці і канчатковых кропках хады ў параўнанні з пачатковым узроўнем. Сярод гэтых пацыентаў, у параўнанні з групай плацеба, у пацыентаў у групе 400 мг назіралася павелічэнне агульнай актыўнасці праз 12 тыдняў, з павелічэннем на 72 хвіліны несядзячай фізічнай актыўнасці ў дзень. Акрамя таго, у групе 400 мг таксама назіралася павелічэнне індэкса шкілетных цягліц паяснічнага аддзела пазваночніка на 12-м тыдні.
Частата пабочных эфектаў склала 70% у групе пансеграмоба ў параўнанні з 80% у групе плацеба і назіралася ў 90% пацыентаў, якія адначасова атрымлівалі сістэмную супрацьракавую тэрапію. Частата млоснасці і ваніт была ніжэйшай у групе пансеграмоба.
Час публікацыі: 05 кастрычніка 2024 г.