навіны

Рэакцыя на лекі з эозінофіліяй і сістэмнымі сімптомамі (DRESS), таксама вядомая як сіндром гіперчувствительности, выкліканы лекамі, — гэта цяжкая скурная пабочная рэакцыя, апасродкаваная Т-клеткамі, якая характарызуецца сыпам, ліхаманкай, паражэннем унутраных органаў і сістэмнымі сімптомамі пасля працяглага ўжывання пэўных лекаў.
DRESS сустракаецца прыблізна ў 1 з 1000 да 1 з 10 000 пацыентаў, якія атрымліваюць лекі, у залежнасці ад тыпу прэпарата, які выклікаў яго. Большасць выпадкаў DRESS былі выкліканы пяццю прэпаратамі ў парадку змяншэння частаты: алапурынол, ванкаміцын, ламатрыджын, карбамазепін і трыметапрыдын-сульфаметаксазол. Нягледзячы на ​​тое, што DRESS сустракаецца адносна рэдка, на яго долю прыпадае да 23% скурных рэакцый на лекі ў шпіталізаваных пацыентаў. Прадрамальныя сімптомы DRESS (рэакцыя на лекі з эазінафіліяй і сістэмнымі сімптомамі) ўключаюць ліхаманку, агульнае недамаганне, боль у горле, цяжкасці з глытаннем, сверб, паленне скуры або спалучэнне вышэйпералічанага. Пасля гэтай стадыі ў пацыентаў часта з'яўляецца сып, падобную на адзёр, які пачынаецца на тулава і твары і паступова распаўсюджваецца, у рэшце рэшт пакрываючы больш за 50% скуры на целе. Ацёк твару з'яўляецца адной з характэрных асаблівасцей DRESS і можа пагоршыць або прывесці да з'яўлення новай касой зморшчыны мочкі вуха, што дапамагае адрозніць DRESS ад неўскладненай сыпу, падобнай на адзёр, на лекі.

У пацыентаў з DRESS-сіндромам могуць назірацца розныя паражэнні, у тым ліку крапіўніца, экзэма, ліхеноідныя змены, эксфаліятыўны дэрматыт, эрітема, паражэнні ў форме мішэні, пурпура, пухіры, пустулы або іх спалучэнне. У аднаго пацыента адначасова могуць прысутнічаць множныя паражэнні скуры або змяняцца па меры прагрэсавання захворвання. У пацыентаў з больш цёмнай скурай ранняя эрітема можа быць незаўважнай, таму яе неабходна ўважліва агледзець пры добрым асвятленні. Пустулы часта сустракаюцца на твары, шыі і грудзях.

У праспектыўным, валідаваным даследаванні Еўрапейскага рэестра сур'ёзных скурных пабочных рэакцый (RegiSCAR) у 56% пацыентаў з DRESS развілося лёгкае запаленне і эрозія слізістай абалонкі, прычым у 15% пацыентаў запаленне слізістай абалонкі закранала некалькі месцаў, часцей за ўсё ротаглотку. У даследаванні RegiSCAR у большасці пацыентаў з DRESS назіралася сістэмнае павелічэнне лімфатычных вузлоў, а ў некаторых пацыентаў павелічэнне лімфатычных вузлоў нават папярэднічала скурным сімптомам. Сып звычайна доўжыцца больш за два тыдні і мае больш працяглы перыяд аднаўлення, калі асноўнай прыкметай з'яўляецца павярхоўнае лушчэнне. Акрамя таго, хоць і надзвычай рэдка, ёсць невялікая колькасць пацыентаў з DRESS, якія могуць не суправаджацца сыпам або эазінафіліяй.

Сістэмныя паражэнні пры DRESS звычайна закранаюць крывяносную, печаневую, нырковую, лёгкія і сардэчна-сасудзістую сістэмы, але можа быць уражана амаль кожная сістэма органаў (у тым ліку эндакрынная, страўнікава-кішачная, неўралагічная, вочная і рэўматычная). У даследаванні RegiSCAR у 36 працэнтаў пацыентаў быў уражаны хаця б адзін пазаскурны орган, а ў 56 працэнтаў — два ці больш органаў. Атыповы лімфацытоз з'яўляецца найбольш распаўсюджанай і найбольш ранняй гематалагічнай анамаліяй, тады як эазінафілія звычайна ўзнікае на позніх стадыях захворвання і можа захоўвацца.
Пасля скуры найбольш часта паражаецца печань. Павышаны ўзровень пячоначных ферментаў можа назірацца да з'яўлення сыпу, звычайна ў больш лёгкай ступені, але часам можа дасягаць верхняй мяжы нормы ў 10 разоў. Найбольш распаўсюджаным тыпам пашкоджання печані з'яўляецца халестаз, за ​​якім ідуць змешаны халестаз і гепатацэлюлярнае пашкоджанне. У рэдкіх выпадках вострая пячоначная недастатковасць можа быць настолькі сур'ёзнай, што патрабуецца трансплантацыя печані. У выпадках DRESS з парушэннем функцыі печані найбольш распаўсюджаным класам патагенных прэпаратаў з'яўляюцца антыбіётыкі. У сістэматычным аглядзе прааналізаваны 71 пацыент (67 дарослых і 4 дзяцей) з нырачнымі наступствамі, звязанымі з DRES. Нягледзячы на ​​тое, што ў большасці пацыентаў назіраецца адначасовае пашкоджанне печані, у 1 з 5 пацыентаў назіраецца толькі ізаляванае паражэнне нырак. Антыбіётыкі былі найбольш распаўсюджанымі прэпаратамі, звязанымі з пашкоджаннем нырак у пацыентаў з DRESS, прычым ванкаміцын выклікаў 13 працэнтаў пашкоджанняў нырак, за ім ішлі алапурынол і супрацьсутаргавыя прэпараты. Вострае пашкоджанне нырак характарызавалася павышэннем узроўню крэатыніну ў сыроватцы крыві або зніжэннем хуткасці клубочковой фільтрацыі, а ў некаторых выпадках суправаджалася пратэінурыяй, алігурыяй, гематурыяй або ўсімі трыма. Акрамя таго, можа назірацца толькі ізаляваная гематурыя або пратэінурыя, або нават адсутнасць мачы. 30% пацярпелых пацыентаў (21/71) атрымлівалі замяшчальную нырачную тэрапію, і, хоць у многіх пацыентаў функцыя нырак аднавілася, было незразумела, ці былі доўгатэрміновыя наступствы. Паражэнне лёгкіх, якое характарызуецца дыхавіцай, сухім кашлем або і тым, і іншым, было зарэгістравана ў 32% пацыентаў з DRESS. Найбольш распаўсюджанымі лёгачнымі анамаліямі пры візуалізацыйным даследаванні былі міжтканкавая інфільтрацыя, востры рэспіраторны дыстрэс-сіндром і плеўральны выпат. Ускладненні ўключаюць вострую міжтканкавую пнеўманію, лімфацытарную міжтканкавую пнеўманію і плеўрыт. Паколькі лёгачная DRESS часта памылкова дыягнастуецца як пнеўманія, дыягностыка патрабуе высокай ступені пільнасці. Амаль усе выпадкі з паражэннем лёгкіх суправаджаюцца парушэннем функцыі іншых цвёрдых органаў. У іншым сістэматычным аглядзе да 21% пацыентаў з DRESS хварэлі на міякардыт. Міякардыт можа развівацца на працягу месяцаў пасля таго, як іншыя сімптомы DRESS знікнуць, або нават захоўвацца. Тыпы міякардыту вар'іруюцца ад вострага эазінафільнага міякардыту (рэмісія пры кароткатэрміновым імунасупрэсіўным лячэнні) да вострага некратызуючага эазінафільнага міякардыту (смяротнасць больш за 50% і сярэдняя выжывальнасць усяго 3-4 дні). Пацыенты з міякардытам часта маюць дыхавіцу, боль у грудзях, тахікардыю і гіпатэнзію, якія суправаджаюцца павышаным узроўнем міякардыяльных ферментаў, зменамі электракардыяграмы і эхакардыяграфічнымі парушэннямі (такімі як перыкардыальны выпат, сісталічнае парушэнне функцыі, гіпертрафія міжжалудачкавай перагародкі і двухжалудачкавая недастатковасць). Магнітна-рэзанансная тамаграфія сэрца можа выявіць паражэнні эндаметрыя, але для канчатковага дыягназу звычайна патрабуецца біяпсія эндаметрыя. Уцягванне лёгкіх і міякарда сустракаецца радзей пры DRESS, і мінацыклін з'яўляецца адным з найбольш распаўсюджаных індукуючых агентаў.

Еўрапейская сістэма ацэнкі RegiSCAR была праверана і шырока выкарыстоўваецца для дыягностыкі DRESS (табліца 2). Сістэма ацэнкі заснавана на сямі характарыстыках: тэмпература цела вышэй за 38,5°C; павелічэнне лімфатычных вузлоў як мінімум у двух месцах; эазінафілія; атыповы лімфацытоз; сып (які пакрывае больш за 50% плошчы паверхні цела, характэрныя марфалагічныя праявы або гісталагічныя змены, якія адпавядаюць гіперчувствительности да прэпарата); паражэнне пазаскурных органаў; і працяглая рэмісія (больш за 15 дзён).
Бал вагаецца ад -4 да 9, і дыягнастычную ўпэўненасць можна падзяліць на чатыры ўзроўні: бал ніжэй за 2 азначае адсутнасць захворвання, ад 2 да 3 азначае верагоднае захворванне, ад 4 да 5 азначае вельмі верагоднае захворванне і больш за 5 азначае дыягназ DRESS. Бал RegiSCAR асабліва карысны для рэтраспектыўнай праверкі магчымых выпадкаў, паколькі пацыенты маглі не цалкам адпавядаць усім дыягнастычным крытэрыям на ранняй стадыі захворвання або не атрымаць поўнай ацэнкі, звязанай з балам.

DRESS неабходна адрозніваць ад іншых сур'ёзных пабочных рэакцый на скуру, у тым ліку SJS і звязаных з ім захворванняў, таксічнага эпідэрмальнага некролізу (TEN) і вострага генералізаванага эксфаліяцыйнага імпетыга (AGEP) (Малюнак 1B). Інкубацыйны перыяд DRESS звычайна даўжэйшы, чым пры іншых сур'ёзных пабочных рэакцыях на скуру. SJS і TEN развіваюцца хутка і звычайна знікаюць самастойна на працягу 3-4 тыдняў, у той час як сімптомы DRESS, як правіла, больш устойлівыя. Нягледзячы на ​​тое, што паражэнне слізістай абалонкі ў пацыентаў з DRESS, магчыма, трэба адрозніваць ад SJS або TEN, паражэнні слізістай абалонкі рота пры DRESS звычайна лёгкія і менш крывацечныя. Выражаны ацёк скуры, характэрны для DRESS, можа прывесці да кататанічных другасных пухіроў і эрозій, у той час як SJS і TEN характарызуюцца паўнаслаёвай эксфаліяцыяй эпідэрмісу з бакавым нацяжэннем, часта з станоўчым сімптомам Нікольскага. Наадварот, AGEP звычайна з'яўляецца праз некалькі гадзін ці дзён пасля ўздзеяння прэпарата і хутка знікае на працягу 1-2 тыдняў. Сып пры AGEP мае выгнутую форму і складаецца з генералізаваных пустул, якія не абмежаваныя валасянымі фалікуламі, што некалькі адрозніваецца ад характарыстык DRESS.
Праспектыўнае даследаванне паказала, што ў 6,8% пацыентаў з DRESS назіраліся прыкметы як SJS, TEN або AGEP, з якіх у 2,5% назіраліся перакрываючыяся цяжкія пабочныя рэакцыі на скуру. Выкарыстанне крытэрыяў валідацыі RegiSCAR дапамагае дакладна вызначыць гэтыя станы.
Акрамя таго, падобныя на звычайныя высыпанні пры адзёры лекавыя прэпараты звычайна з'яўляюцца праз 1-2 тыдні пасля ўздзеяння прэпарата (паўторнае ўздзеянне праходзіць хутчэй), але, у адрозненне ад DRESS-сіндрому, гэтыя высыпанні звычайна не суправаджаюцца павышэннем узроўню трансаміназ, павышэннем эазінафіліі або працяглым часам аднаўлення пасля сімптомаў. DRESS таксама неабходна адрозніваць ад іншых відаў захворвання, у тым ліку гемафагацытарнага лімфагістыяцытозу, сасудзістай імунабластычнай Т-клетачнай лімфомы і вострай рэакцыі «трансплантат супраць гаспадара».

Экспертнага кансенсусу або рэкамендацый па лячэнні DRESS не распрацавана; існуючыя рэкамендацыі па лячэнні заснаваныя на дадзеных назіранняў і меркаваннях экспертаў. Параўнальныя даследаванні для кіраўніцтва лячэннем таксама адсутнічаюць, таму падыходы да лячэння неаднастайныя.
Лячэнне лекамі, якія выклікаюць хваробу
Першы і найважнейшы крок у лячэнні DRESS — вызначыць і спыніць прыём прэпарата, які найбольш верагодна выклікае захворванне. У гэтым працэсе можа дапамагчы распрацоўка падрабязных схем прыёму лекаў для пацыентаў. З дапамогай схем прыёму лекаў клініцысты могуць сістэматычна дакументаваць усе магчымыя прэпараты, якія выклікаюць захворванні, і аналізаваць часовую сувязь паміж уздзеяннем прэпарата і сыпам, эазінафіліяй і паражэннем органаў. Выкарыстоўваючы гэтую інфармацыю, лекары могуць адсеяць прэпарат, які найбольш верагодна правакуе DRESS, і своечасова спыніць яго выкарыстанне. Акрамя таго, клініцысты могуць таксама звяртацца да алгарытмаў, якія выкарыстоўваюцца для вызначэння прычынна-выніковай сувязі з іншымі сур'ёзнымі пабочнымі рэакцыямі на скуру.

Лекавыя прэпараты — глюкакартыкоіды
Сістэмныя глюкакартыкоіды з'яўляюцца асноўным сродкам індукцыі рэмісіі DRESS і лячэння рэцыдываў. Нягледзячы на ​​тое, што звычайная пачатковая доза складае ад 0,5 да 1 мг/сут/кг у дзень (вымяраецца ў эквіваленце преднізолону), не хапае клінічных выпрабаванняў, якія ацэньваюць эфектыўнасць кортікостероідаў пры DRESS, а таксама даследаванняў розных доз і рэжымаў лячэння. Дозу глюкакартыкоідаў нельга адвольна зніжаць, пакуль не будуць назірацца відавочныя клінічныя паляпшэнні, такія як памяншэнне сыпу, эозінофільнай пэніі і аднаўленне функцыі органаў. Каб знізіць рызыку рэцыдыву, рэкамендуецца паступова зніжаць дозу глюкакартыкоідаў на працягу 6-12 тыдняў. Калі стандартная доза не дапамагае, можна разгледзець магчымасць «шокавай» глюкакартыкоіднай тэрапіі па 250 мг штодня (або эквівалент) на працягу 3 дзён, а затым паступова зніжаць дозу.
Для пацыентаў з лёгкай формай DRESS высокаэфектыўныя мясцовыя кортікостероіды могуць быць эфектыўным варыянтам лячэння. Напрыклад, Ухара і інш. паведамілі, што 10 пацыентаў з DRESS паспяхова выздаравелі без сістэмных глюкакартыкоідаў. Аднак, паколькі незразумела, якія пацыенты могуць бяспечна пазбегнуць сістэмнага лячэння, шырокае выкарыстанне мясцовых метадаў тэрапіі ў якасці альтэрнатывы не рэкамендуецца.

Пазбягайце тэрапіі глюкакартыкоідамі і мэтанакіраванай тэрапіі
Для пацыентаў з DRESS-сіндромам, асабліва тых, хто мае высокую рызыку ўскладненняў (напрыклад, інфекцый) з-за ўжывання высокіх доз кортікостероідаў, можна разгледзець магчымасць пазбягання іх увядзення. Нягледзячы на ​​тое, што былі паведамленні аб тым, што нутравеннае ўвядзенне імунаглабуліну (IVIG) можа быць эфектыўным у некаторых выпадках, адкрытае даследаванне паказала, што гэтая тэрапія мае высокую рызыку пабочных эфектаў, асабліва трамбаэмбаліі, што прыводзіць да таго, што многія пацыенты ў рэшце рэшт пераходзяць на сістэмную глюкакартыкоідную тэрапію. Патэнцыйная эфектыўнасць IVIG можа быць звязана з яго эфектам вывядзення антыцелаў, што дапамагае інгібіраваць вірусную інфекцыю або рэактывацыю віруса. Аднак з-за вялікіх доз IVIG ён можа не падыходзіць для пацыентаў з застойнай сардэчнай недастатковасцю, нырачнай або пячоначнай недастатковасцю.
Іншыя варыянты лячэння ўключаюць мікафеналат, цыкласпарын і цыклафасфамід. Інгібіруючы актывацыю Т-клетак, цыкласпарын блакуе транскрыпцыю генаў цытакінаў, такіх як інтэрлейкін-5, тым самым зніжаючы рэкрутаванне эозінофілаў і актывацыю Т-клетак, спецыфічных для лекаў. Даследаванне з удзелам пяці пацыентаў, якія атрымлівалі цыкласпарын, і 21 пацыента, якія атрымлівалі сістэмныя глюкакартыкоіды, паказала, што прымяненне цыкласпарыну было звязана з больш нізкімі паказчыкамі прагрэсавання захворвання, паляпшэннем клінічных і лабараторных паказчыкаў і скарачэннем тэрміну знаходжання ў бальніцы. Аднак у цяперашні час цыкласпарын не лічыцца прэпаратам першай лініі для лячэння DRESS. Азатыяпрын і мікафеналат у асноўным выкарыстоўваюцца для падтрымліваючай тэрапіі, а не для індукцыйнай тэрапіі.
Для лячэння DRESS выкарыстоўваюцца манаклональныя антыцелы. Да іх адносяцца мепалізумаб, ралізумаб і беназумаб, якія блакуюць інтэрлейкін-5 і яго рэцэптарную вось, інгібітары янус-кіназы (напрыклад, тафацытыніб) і манаклональныя антыцелы супраць CD20 (напрыклад, рытуксімаб). Сярод гэтых метадаў лячэння прэпараты супраць інтэрлейкіну-5 лічацца больш даступнай, эфектыўнай і бяспечнай індукцыйнай тэрапіяй. Механізм эфектыўнасці можа быць звязаны з раннім павышэннем узроўню інтэрлейкіну-5 пры DRESS, які звычайна выклікаецца спецыфічнымі для лекаў Т-клеткамі. Інтэрлейкін-5 з'яўляецца асноўным рэгулятарам эозінофілаў і адказвае за іх рост, дыферэнцыяцыю, рэкрутаванне, актывацыю і выжыванне. Прэпараты супраць інтэрлейкіну-5 звычайна выкарыстоўваюцца для лячэння пацыентаў, у якіх усё яшчэ назіраецца эозінофілія або парушэнне функцыі органаў пасля прымянення сістэмных глюкакартыкоідаў.

Працягласць лячэння
Лячэнне DRESS-сіндрому павінна быць высока персаналізаваным і дынамічна карэктавацца ў залежнасці ад прагрэсавання захворвання і рэакцыі на лячэнне. Пацыентам з DRESS звычайна патрабуецца шпіталізацыя, і прыкладна чвэрць з гэтых выпадкаў патрабуюць інтэнсіўнай тэрапіі. Падчас шпіталізацыі сімптомы пацыента ацэньваюцца штодня, праводзіцца комплекснае фізічнае абследаванне і рэгулярна кантралююцца лабараторныя паказчыкі для ацэнкі паражэння органаў і змяненняў эозінофілаў.
Пасля выпіскі ўсё яшчэ патрабуецца штотыднёвае наступнае абследаванне для кантролю змяненняў у стане і своечасовай карэкціроўкі плана лячэння. Рэцыдыў можа адбыцца спантанна падчас зніжэння дозы глюкакартыкоідаў або пасля рэмісіі і можа праяўляцца як асобны сімптом або мясцовае паражэнне органаў, таму пацыенты павінны знаходзіцца пад працяглым і комплексным назіраннем.