навіны

Немелкоклетачны рак лёгкіх (НМРЛ) складае каля 80%-85% ад агульнай колькасці выпадкаў раку лёгкіх, і хірургічная рэзекцыя з'яўляецца найбольш эфектыўным сродкам радыкальнага лячэння ранняга НМРЛ. Аднак, пры зніжэнні рэцыдываў толькі на 15% і паляпшэнні 5-гадовай выжывальнасці пасля перыаперацыйнай хіміятэрапіі, існуе велізарная незадаволеная клінічная патрэба.

Перыаперацыйная імунатэрапія немелкоклеточного рака лёгкіх (НМРЛ) з'яўляецца новым напрамкам даследаванняў у апошнія гады, і вынікі шэрагу рандомізірованных кантраляваных даследаванняў 3-й фазы пацвердзілі важнае месца перыаперацыйнай імунатэрапіі.

Імунатэрапія пацыентаў з аперабельным немелкоклетачным ракам лёгкіх (НМРЛ) на ранняй стадыі за апошнія гады дасягнула значнага прагрэсу, і гэтая стратэгія лячэння не толькі падаўжае выжывальнасць пацыентаў, але і паляпшае якасць жыцця, забяспечваючы эфектыўнае дадатак да традыцыйнай хірургіі.

У залежнасці ад таго, калі прызначаецца імунатэрапія, існуюць тры асноўныя схемы імунатэрапіі пры лячэнні аперабельнага НМРЛ ранняй стадыі:

1. Неаад'ювантная імунатэрапія толькі: імунатэрапія праводзіцца перад аперацыяй, каб паменшыць памер пухліны і знізіць рызыку рэцыдыву. Даследаванне CheckMate 816 [1] паказала, што імунатэрапія ў спалучэнні з хіміятэрапіяй значна паляпшае выжывальнасць без падзей (EFS) у неаад'ювантнай фазе ў параўнанні з хіміятэрапіяй толькі. Акрамя таго, неаад'ювантная імунатэрапія таксама можа знізіць частату рэцыдываў, адначасова паляпшаючы частату поўнага паталагічнага адказу (pCR) пацыентаў, тым самым зніжаючы верагоднасць пасляаперацыйнага рэцыдыву.
2. Перыаперацыйная імунатэрапія (неаад'ювантная + ад'ювантная): у гэтым рэжыме імунатэрапія праводзіцца да і пасля аперацыі для максімізацыі яе супрацьпухліннага эфекту і далейшага выдалення мінімальных рэшткавых паражэнняў пасля аперацыі. Асноўнай мэтай гэтай мадэлі лячэння з'яўляецца паляпшэнне доўгатэрміновай выжывальнасці і паказчыкаў выздараўлення пацыентаў з пухлінамі шляхам спалучэння імунатэрапіі на неаад'ювантнай (перадперацыйнай) і ад'ювантнай (пасляаперацыйнай) стадыях. Keykeynote 671 з'яўляецца прадстаўніком гэтай мадэлі [2]. Як адзінае рандомізірованное кантраляванае даследаванне (РКД) з станоўчымі канчатковымі кропкамі EFS і OS, яно ацэньвала эфектыўнасць палізумаба ў спалучэнні з хіміятэрапіяй у пацыентаў з перыаперацыйна рэзектабельным НМРЛ II, IIIA і IIIB (N2) стадыі. У параўнанні з толькі хіміятэрапіяй, пембралізумаб у спалучэнні з хіміятэрапіяй падоўжыў медыяну EFS на 2,5 года і знізіў рызыку прагрэсавання захворвання, рэцыдыву або смерці на 41%; KEYNOTE-671 таксама было першым даследаваннем імунатэрапіі, якое прадэманстравала паляпшэнне агульнай выжывальнасці (ОВ) пры рэзектабельным НМРЛ са зніжэннем рызыкі смерці на 28% (HR, 0,72), што з'яўляецца важнай вяхой у неаад'ювантнай і ад'ювантнай імунатэрапіі аперабельнага НМРЛ на ранняй стадыі.

3. Толькі ад'ювантная імунатэрапія: у гэтым рэжыме пацыенты не атрымлівалі медыкаментознага лячэння перад аперацыяй, а імунапрэпараты выкарыстоўваліся пасля аперацыі для прафілактыкі рэцыдыву рэшткавых пухлін, што падыходзіць для пацыентаў з высокай рызыкай рэцыдыву. У даследаванні IMpower010 ацэньвалася эфектыўнасць пасляаперацыйнага ад'ювантнага атилизумаба ў параўнанні з аптымальнай падтрымліваючай тэрапіяй у пацыентаў з цалкам рэзекаваным НМРЛ стадыі IB-IIIA (AJCC 7-е выданне) [3]. Вынікі паказалі, што дадатковая тэрапія атилизумабом значна падаўжала выжывальнасць без рэцыдыву (DFS) у пацыентаў з PD-L1-пазітыўным статусам на стадыі II-IIIA. Акрамя таго, у даследаванні KEYNOTE-091/PEARLS ацэньваўся эфект пембролізумаба ў якасці дадатковай тэрапіі ў цалкам рэзекаваных пацыентаў з НМРЛ стадыі IB-IIIA [4]. Паболізумаб быў значна падаўжаны ў агульнай папуляцыі (HR, 0,76), з медыянай DFS 53,6 месяца ў групе паболізумаба і 42 месяцы ў групе плацеба. У падгрупе пацыентаў з паказчыкам прапорцыі пухліны (TPS) па шкале PD-L1 ≥50%, хоць перыяд выжывання без прагрэсавання (DFS) у групе пабалізумабу быў падоўжаны, розніца паміж дзвюма групамі не была статыстычна значнай з-за адносна невялікага памеру выбаркі, і для пацверджання патрабаваўся больш працяглы перыяд назірання.

У залежнасці ад таго, ці спалучаецца імунатэрапія з іншымі прэпаратамі або тэрапеўтычнымі мерамі, і ад рэжыму камбінацыі, праграму неаад'ювантнай імунатэрапіі і ад'ювантнай імунатэрапіі можна падзяліць на наступныя тры асноўныя рэжымы:

1. Монатэрапія: гэты тып тэрапіі ўключае такія даследаванні, як LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] і ANVIL [7], якія характарызуюцца выкарыстаннем монатэрапіі ў якасці (новай) ад'ювантнай тэрапіі.
2. Спалучэнне імунатэрапіі і хіміятэрапіі: Да такіх даследаванняў адносяцца KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] і IMpower030 [12]. У гэтых даследаваннях разглядаўся эфект спалучэння імунатэрапіі і хіміятэрапіі ў перыаперацыйным перыядзе.
3. Спалучэнне імунатэрапіі з іншымі рэжымамі лячэння: (1) Спалучэнне з іншымі імунапрэпаратамі: напрыклад, цытатаксічны антыген 4, звязаны з Т-лімфацытамі (CTLA-4), спалучаўся ў тэсце NEOSTAR [13], антыцелы да гена актывацыі лімфацытаў 3 (LAG-3) спалучаліся ў тэсце NEO-Predict-Lung [14], а імунаглабулін Т-клетак і структуры ITIM спалучаліся ў тэсце SKYSCRAPER 15. Такія даследаванні, як камбінацыя антыцелаў TIGIT [15], павялічылі супрацьпухлінны эфект дзякуючы камбінацыі імунных прэпаратаў. (2) Спалучэнне з прамянёвай тэрапіяй: напрыклад, дуваліумаб у спалучэнні са стэрэатаксічнай прамянёвай тэрапіяй (SBRT) прызначаны для ўзмацнення тэрапеўтычнага эфекту ранняга НМРЛ [16]; (3) Спалучэнне з антыангіягеннымі прэпаратамі: напрыклад, даследаванне EAST ENERGY [17] вывучала сінергічны эфект рамумаба ў спалучэнні з імунатэрапіяй. Даследаванне розных рэжымаў імунатэрапіі паказвае, што механізм прымянення імунатэрапіі ў перыаперацыйным перыядзе да гэтага часу не цалкам зразумелы. Нягледзячы на ​​тое, што імунатэрапія сама па сабе паказала станоўчыя вынікі ў перыаперацыйным лячэнні, даследчыкі спадзяюцца яшчэ больш павысіць эфектыўнасць імунатэрапіі, спалучаючы хіміятэрапію, прамянёвую тэрапію, антыангіягенную тэрапію і іншыя інгібітары імунных кантрольных кропак, такія як CTLA-4, LAG-3 і TIGIT.

Да гэтага часу няма высновы аб аптымальным рэжыме імунатэрапіі для аперабельнага ранняга НМРЛ, асабліва аб тым, ці варта параўноўваць перыаперацыйную імунатэрапію толькі з неаад'ювантнай імунатэрапіяй, і ці можа дадатковая ад'ювантная імунатэрапія прынесці значныя дадатковыя эфекты, бо да гэтага часу адсутнічаюць вынікі прамых параўнальных даследаванняў.
Фордэ і інш. выкарысталі ўзважаны аналіз з выкарыстаннем даследчых паказчыкаў схільнасці для мадэлявання эфекту рандомізірованных кантраляваных даследаванняў і скарэктавалі зыходныя дэмаграфічныя дадзеныя і характарыстыкі захворванняў сярод розных даследаваных папуляцый, каб паменшыць уплыў гэтых фактараў, што зрабіла вынікі CheckMate 816 [1] і CheckMate 77T [8] больш параўнальнымі. Сярэдні час назірання склаў 29,5 месяцаў (CheckMate 816) і 33,3 месяца (CheckMate 77T) адпаведна, што забяспечыла дастатковы час назірання для назірання за выпадзеннем без выкідаў і іншымі ключавымі паказчыкамі эфектыўнасці.
Пры ўзважаным аналізе HR EFS склаў 0,61 (95% ДІ, ад 0,39 да 0,97), што сведчыць пра 39% меншы рызыка рэцыдыву або смерці ў групе перыаперацыйнай камбінаванай хіміятэрапіі набуліумабам (рэжым CheckMate 77T) у параўнанні з групай неаад'ювантнай камбінаванай хіміятэрапіі набуліумабам (CheckMate 816). Група перыаперацыйнага небуліумаб плюс хіміятэрапія паказала ўмераную карысць ва ўсіх пацыентаў на пачатковым этапе, і эфект быў больш выяўлены ў пацыентаў з экспрэсіяй PD-L1 пухліны менш за 1% (зніжэнне рызыкі рэцыдыву або смерці на 49%). Акрамя таго, для пацыентаў, якія не дасягнулі pCR, група перыаперацыйнай камбінаванай хіміятэрапіі набуліумабам паказала большую карысць EFS (зніжэнне рызыкі рэцыдыву або смерці на 35%), чым група неаад'ювантнай камбінаванай хіміятэрапіі набуліумабам. Гэтыя вынікі сведчаць аб тым, што мадэль перыаперацыйнай імунатэрапіі больш карысная, чым мадэль неаад'ювантнай імунатэрапіі асобна, асабліва ў пацыентаў з нізкай экспрэсіяй PD-L1 і рэшткамі пухліны пасля першапачатковага лячэння.
Аднак некаторыя ўскосныя параўнанні (напрыклад, метааналізы) не паказалі істотнай розніцы ў выжывальнасці паміж неаад'ювантнай імунатэрапіяй і перыаперацыйнай імунатэрапіяй [18]. Метааналіз, заснаваны на дадзеных асобных пацыентаў, паказаў, што перыаперацыйная імунатэрапія і неаад'ювантная імунатэрапія мелі падобныя вынікі па выжывальнасці без прагрэсавання як у падгрупах з pCR, так і без PCR у пацыентаў з аперабельным НМРЛ ранняй стадыі [19]. Акрамя таго, уклад фазы ад'ювантнай імунатэрапіі, асабліва пасля дасягнення пацыентамі pCR, застаецца спрэчным пытаннем у клініцы.
Нядаўна Кансультатыўны камітэт па анкалагічных прэпаратах Упраўлення па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) абмеркаваў гэтае пытанне, падкрэсліўшы, што канкрэтная роля ад'ювантнай імунатэрапіі да гэтага часу незразумелая [20]. Абмяркоўвалася наступнае: (1) Цяжка адрозніць эфекты кожнага этапу лячэння: паколькі перыаперацыйная праграма складаецца з дзвюх фаз: неаад'ювантнай і ад'ювантнай, цяжка вызначыць індывідуальны ўклад кожнай фазы ў агульны эфект, што ўскладняе вызначэнне таго, якая фаза больш важная, ці трэба адначасова праводзіць абедзве фазы; (2) Магчымасць празмернага лячэння: калі імунатэрапія ўдзельнічае ў абедзвюх фазах лячэння, гэта можа прывесці да празмернага лячэння пацыентаў і павялічыць рызыку пабочных эфектаў; (3) Павелічэнне нагрузкі на лячэнне: дадатковае лячэнне ў фазе ад'ювантнага лячэння можа прывесці да большай нагрузкі на пацыентаў, асабліва калі існуе нявызначанасць адносна яго ўкладу ў агульную эфектыўнасць. У адказ на вышэйзгаданую дыскусію, каб зрабіць выразную выснову, для далейшай праверкі ў будучыні неабходныя больш строга распрацаваныя рандомізірованные кантраляваныя даследаванні.