навіны

Тэрапія хімернымі антыгеннымі рэцэптарамі (CAR) Т-клеткамі стала важным метадам лячэння рэцыдывавальных або рэфрактарных гематалагічных злаякасных новаўтварэнняў. У цяперашні час у Злучаных Штатах для продажу дазволена шэсць аўта-CAR Т-клетак, а ў Кітаі — чатыры CAR-Т-клеткі. Акрамя таго, распрацоўваецца шэраг аўталагічных і алагічных CAR-Т-клетак. Фармацэўтычныя кампаніі, якія распрацоўваюць гэтыя прадукты наступнага пакалення, працуюць над павышэннем эфектыўнасці і бяспекі існуючых метадаў лячэння гематалагічных злаякасных новаўтварэнняў, адначасова накіраваных на цвёрдыя пухліны. CAR-Т-клеткі таксама распрацоўваюцца для лячэння незлаякасных захворванняў, такіх як аўтаімунные захворванні.

Кошт CAR T высокі (у цяперашні час кошт CAR T/CAR у ЗША складае ад 370 000 да 530 000 долараў ЗША, а самыя танныя прадукты CAR-T у Кітаі каштуюць 999 000 юаняў/кар). Больш за тое, высокая частата цяжкіх таксічных рэакцый (асабліва нейратаксічнага сіндрому, звязанага з імунаэффектарнымі клеткамі [ICANS] 3/4 ступені і сіндрому вызвалення цытакінаў [CRS]) стала асноўнай перашкодай для людзей з нізкім і сярэднім узроўнем даходу ў атрыманні CAR T-клетачнай тэрапіі.

Нядаўна Індыйскі тэхналагічны інстытут Мумбаі і бальніца Tata Memorial Hospital у Мумбаі сумесна распрацавалі новы гуманізаваны прадукт CD19 CAR T (NexCAR19), эфектыўнасць якога падобная да існуючых прадуктаў, але лепшая бяспека, і самае галоўнае, што кошт складае толькі адну дзясятую ад кошту аналагічных прадуктаў у ЗША.

Як і чатыры з шасці CAR-T-тэрапій, зацверджаных Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA), NexCAR19 таксама накіраваны на CD19. Аднак у камерцыйна зацверджаных прадуктах у Злучаных Штатах фрагмент антыцелаў у канцы CAR звычайна паходзіць ад мышэй, што абмяжоўвае яго персістенцыю, паколькі імунная сістэма распазнае яго як чужародны і ў рэшце рэшт знішчае. NexCAR19 дадае чалавечы бялок да канца мышынага антыцелаў.

Лабараторныя даследаванні паказалі, што супрацьпухлінная актыўнасць «гуманізаваных» Карс параўнальная з супрацьпухліннай актыўнасцю Карс, атрыманых з мышэй, але з больш нізкім узроўнем індукаванай выпрацоўкі цытакінаў. У выніку ў пацыентаў пасля атрымання CAR T-тэрапіі зніжаецца рызыка развіцця цяжкага ХРС, што азначае павышэнне бяспекі.

Каб знізіць выдаткі, даследчая група NexCAR19 распрацавала, пратэставала і вырабіла прадукт цалкам у Індыі, дзе працоўная сіла таннейшая, чым у краінах з высокім узроўнем даходу.
Для ўвядзення CAR у Т-клеткі даследчыкі звычайна выкарыстоўваюць лентывірусы, але лентывірусы дарагія. У Злучаных Штатах купля дастатковай колькасці лентывірусных вектараў для выпрабавання з удзелам 50 чалавек можа каштаваць 800 000 долараў. Навукоўцы з кампаніі-распрацоўшчыка NexCAR19 самі стварылі транспартны сродак для дастаўкі генаў, што значна знізіла выдаткі. Акрамя таго, індыйская даследчая група знайшла больш танны спосаб масавага вытворчасці штучных клетак, пазбягаючы выкарыстання дарагіх аўтаматызаваных машын. NexCAR19 у цяперашні час каштуе каля 48 000 долараў за адзінку, што складае дзясятую частку кошту яго амерыканскага аналага. Паводле слоў кіраўніка кампаніі, якая распрацавала NexCAR19, чакаецца, што кошт прадукту ў будучыні яшчэ больш знізіцца.

Нарэшце, павышаная бяспека гэтага лячэння ў параўнанні з іншымі прадуктамі, зацверджанымі FDA, азначае, што большасці пацыентаў не трэба аднаўляцца ў аддзяленні інтэнсіўнай тэрапіі пасля атрымання лячэння, што яшчэ больш зніжае выдаткі для пацыентаў.

Хасмукх Джайн, медыцынскі анкалаг з Мемарыяльнага цэнтра Тата ў Мумбаі, на штогадовай сустрэчы Амерыканскага таварыства гематалогіі (ASH) у 2023 годзе прадставіў аб'яднаны аналіз дадзеных першай і другой фаз выпрабаванняў прэпарата NexCAR19.
Даследаванне фазы 1 (n=10) было аднацэнтравым даследаваннем, прызначаным для праверкі бяспекі доз ад 1×107 да 5×109 CAR T-клетак у пацыентаў з рэцыдывавальнай/рэфрактарнай дыфузнай буйнаклетачнай В-клеткавай лімфомай (r/r DLBCL), трансфармавальнай фалікулярнай лімфомай (tFL) і першаснай медыястынальнай буйнаклетачнай лімфомай (PMBCL). Даследаванне фазы 2 (n=50) было аднагрупавым шматцэнтравым даследаваннем, у якім удзельнічалі пацыенты ва ўзросце ≥15 гадоў са злаякаснымі новаўтварэннямі r/r B-клетак, у тым ліку агрэсіўнымі і скрытымі В-клетачнымі лімфомамі і вострым лімфобластным лейкозам. Пацыентам уводзілі NexCAR19 праз два дні пасля прыёму флударабіну і цыклафасфаміду. Мэтавая доза складала ≥5×107/кг CAR T-клетак. Першаснай канчатковай кропкай была аб'ектыўная частата адказу (ORR), а другаснымі канчатковымі кропкамі былі працягласць адказу, пабочныя эфекты, выжывальнасць без прагрэсавання (PFS) і агульная выжывальнасць (OS).
Усяго 47 пацыентаў атрымлівалі лячэнне прэпаратам NexCAR19, 43 з якіх атрымалі мэтавую дозу. Усяго 33/43 (78%) пацыентаў прайшлі 28-дзённую ацэнку пасля інфузіі. Адносна адказная рэакцыя (АЧА) склала 70% (23/33), з якіх 58% (19/33) дасягнулі поўнага адказу (ПА). У кагорце лімфомы АЧА склала 71% (17/24), а ПА — 54% (13/24). У кагорце лейкеміі частата ПА склала 66% (6/9, MRD-адмоўная ў 5 выпадках). Сярэдні час назірання за пацыентамі, якія падлягалі ацэнцы, склаў 57 дзён (ад 21 да 453 дзён). Пры 3- і 12-месячным назіранні ўсе дзевяць пацыентаў і тры чвэрці пацыентаў захавалі рэмісію.
Смерцяў, звязаных з лячэннем, не было. Ні ў аднаго з пацыентаў не назіраўся ўзровень ICANS. У 22/33 (66%) пацыентаў развіўся CRS (61% 1/2 ступені і 6% 3/4 ступені). Прыкметна, што ў кагорце лімфомы CRS вышэй за 3 ступень не прысутнічала. Цытапенія 3/4 ступені назіралася ва ўсіх выпадках. Сярэдняя працягласць нейтрапеніі складала 7 дзён. На 28-ы дзень нейтрапенія 3/4 ступені назіралася ў 11/33 пацыентаў (33%), а трамбацытапенія 3/4 ступені — у 7/33 пацыентаў (21%). Толькі 1 пацыент (3%) запатрабаваў шпіталізацыі ў аддзяленне інтэнсіўнай тэрапіі, 2 пацыентам (6%) запатрабавалася вазапрэсарная падтрымка, 18 пацыентаў (55%) атрымлівалі талумаб, прычым сярэдняя працягласць знаходжання ў аддзяленні складала 8 дзён (7-19 дзён) і 1 (1-4) пацыентаў, а 5 пацыентаў (15%) атрымлівалі глюкакартыкоіды. Сярэдняя працягласць знаходжання ў стацыянары складала 8 дзён (7-19 дзён).
Гэты ўсебаковы аналіз дадзеных паказвае, што NexCAR19 мае добры профіль эфектыўнасці і бяспекі пры злаякасных новаўтварэннях r/r B-клетак. Ён не мае ICANS, мае карацейшую працягласць цытапеніі і меншую частату CRS 3/4 ступені, што робіць яго адным з самых бяспечных прадуктаў для CAR T-клетачнай тэрапіі CD19. Прэпарат дапамагае палегчыць выкарыстанне CAR T-клетачнай тэрапіі пры розных захворваннях.
На канферэнцыі ASH 2023 іншы аўтар паведаміў пра выкарыстанне медыцынскіх рэсурсаў у фазе 1/2 выпрабаванняў і выдаткі, звязаныя з лячэннем NexCAR19. Арыенціровачны кошт вытворчасці NexCAR19 для 300 пацыентаў у год у рэгіянальна размеркаванай мадэлі вытворчасці складае прыблізна 15 000 долараў на пацыента. У акадэмічнай бальніцы сярэдні кошт клінічнага лячэння (да апошняга назірання) на аднаго пацыента складае каля 4400 долараў (каля 4000 долараў для лімфомы і 5565 долараў для B-ALL). Толькі каля 14 працэнтаў гэтых выдаткаў прыпадае на знаходжанне ў бальніцы.