Нягледзячы на адносна рэдкую з'яву, агульная частата лізасомнай хваробы назапашвання складае прыкладна 1 выпадак на кожныя 5000 жывых нованароджаных. Акрамя таго, з амаль 70 вядомых лізасомных хвароб назапашвання 70% уплываюць на цэнтральную нервовую сістэму. Гэтыя монагенныя захворванні выклікаюць лізасомную дысфункцыю, што прыводзіць да метабалічнай нестабільнасці, парушэння рэгуляцыі мэтавага бялку рапаміцыну (mTOR) у млекакормячых, які звычайна інгібіруе запаленне, парушэння аўтафагіі і гібелі нервовых клетак. Некалькі метадаў лячэння, накіраваных на асноўныя паталагічныя механізмы лізасомнай хваробы назапашвання, былі ўхвалены або знаходзяцца ў распрацоўцы, у тым ліку ферментазамяшчальная тэрапія, тэрапія па зніжэнні субстрату, малекулярная шаперонная тэрапія, генная тэрапія, рэдагаванне генаў і нейрапратэктарная тэрапія.
Хвароба Німана-Піка тыпу С — гэта парушэнне клетачнага транспарту халестэрыну ў лізасомах, выкліканае біалельнымі мутацыямі ў NPC1 (95%) або NPC2 (5%). Сімптомы хваробы Німана-Піка тыпу С ўключаюць хуткае, смяротнае неўралагічнае заняпад у немаўлячым узросце, у той час як познія ювенільныя, ювенільныя і дарослыя формы ўключаюць спленамегалію, над'ядзельны параліч позірку і мазжачковую атаксію, дызартыкуляцыю і прагрэсавальную дэменцыю.
У гэтым нумары часопіса Брэмова-Эртль і інш. паведамляюць пра вынікі двайнога сляпога плацеба-кантраляванага перакрыжаванага даследавання. У даследаванні для лячэння хваробы Німана-Піка тыпу С выкарыстоўваўся патэнцыйны нейрапратэктарны прэпарат, аналаг амінакіслоты N-ацэтыл-L-лейцын (НАЛЛ). У даследаванне было ўключана 60 сімптаматычных пацыентаў-падлеткаў і дарослых, і вынікі паказалі значнае паляпшэнне агульнага бала (першаснай канчатковай кропкі) па шкале ацэнкі і рэйтынгу атаксіі.
Клінічныя выпрабаванні N-ацэтыл-DL-лейцыну (Танганіл), рацэмічнай формы NALL і n-ацэтыл-D-лейцыну, відаць, у значнай ступені абумоўлены вопытам: механізм дзеяння да канца не высветлены. N-ацэтыл-DL-лейцын быў ухвалены для лячэння вострага галавакружэння з 1950-х гадоў; жывёльныя мадэлі паказваюць, што прэпарат дзейнічае шляхам аднаўлення балансу паміж звышпалярызацыяй і дэпалярызацыяй медыяльных вестыбулярных нейронаў. Пасля гэтага Струд і інш. паведамілі пра вынікі кароткатэрміновага даследавання, у якім яны назіралі паляпшэнне сімптомаў у 13 пацыентаў з дэгенератыўнай мазжачковай атаксіяй рознай этыялогіі, што зноў выклікала цікавасць да вывучэння гэтага прэпарата.
Механізм, з дапамогай якога n-ацэтыл-DL-лейцын паляпшае функцыю нерваў, пакуль незразумелы, але вынікі даследаванняў на дзвюх мадэлях мышэй: адной з хваробай Німана-Піка тыпу C і другой з парушэннем назапашвання гангліазідаў GM2 варыянта O (хвароба Сандхофа), яшчэ адным нейрадэгенератыўным лізасомным захворваннем, прымусілі звярнуць увагу на NALL. У прыватнасці, выжывальнасць мышэй Npc1-/-, якія атрымлівалі n-ацэтыл-DL-лейцын або NALL (L-энантыямеры), палепшылася, у той час як выжывальнасць мышэй, якія атрымлівалі n-ацэтыл-D-лейцын (D-энантыямеры), не палепшылася, што сведчыць аб тым, што NALL з'яўляецца актыўнай формай прэпарата. У падобным даследаванні парушэння назапашвання гангліазідаў GM2 варыянта O (Hexb-/-) n-ацэтыл-DL-лейцын прывёў да невялікага, але значнага падаўжэння жыцця мышэй.
Каб вывучыць механізм дзеяння n-ацэтыл-DL-лейцыну, даследчыкі даследавалі метабалічны шлях лейцыну, вымяраючы метабаліты ў тканінах мазжачка мутантных жывёл. У мадэлі варыянта O парушэння назапашвання гангліазідаў GM2 n-ацэтыл-DL-лейцын нармалізуе метабалізм глюкозы і глутамату, павялічвае аўтафагію і павышае ўзровень супераксіддысмутазы (актыўнага паглынальніка кіслароду). У мадэлі C хваробы Німана-Піка назіраліся змены ў метабалізме глюкозы і антыаксідантаў, а таксама паляпшэнні ў мітахондрыяльным энергетычным метабалізме. Нягледзячы на тое, што L-лейцын з'яўляецца магутным актыватарам mTOR, не назіралася ніякіх змен ва ўзроўні або фасфараляванні mTOR пасля лячэння n-ацэтыл-DL-лейцынам або яго энантыямерамі ні ў адной з мышэйных мадэляў.
Нейрапратэктарны эфект NALL назіраўся ў мышынай мадэлі пашкоджання галаўнога мозгу, выкліканага коркавым імпінджментам. Гэтыя эфекты ўключаюць зніжэнне нейразапаленчых маркераў, зніжэнне гібелі клетак кары і паляпшэнне патоку аўтафагіі. Пасля лячэння NALL рухальныя і кагнітыўныя функцыі пашкоджаных мышэй аднаўляліся, а памер паражэння памяншаўся.
Запаленчая рэакцыя цэнтральнай нервовай сістэмы з'яўляецца адметнай рысай большасці нейрадэгенератыўных лізасомных захворванняў назапашвання. Калі лячэнне НАЛЛ можа паменшыць нейразапаленне, клінічныя сімптомы многіх, калі не ўсіх, нейрадэгенератыўных лізасомных захворванняў назапашвання могуць быць палепшаны. Як паказвае гэтае даследаванне, чакаецца, што НАЛЛ будзе мець сінергію з іншымі метадамі лячэння лізасомнай хваробы назапашвання.
Многія парушэнні назапашвання лізасом таксама звязаны з мазжачковай атаксіяй. Згодна з міжнародным даследаваннем, у якім удзельнічалі дзеці і дарослыя з парушэннямі назапашвання гангліазідаў GM2 (хвароба Тэя-Сакса і хвароба Сандхофа), атаксія паменшылася, а дробная маторная каардынацыя палепшылася пасля лячэння NALL. Аднак вялікае, шматцэнтравае, двайное сляпое, рандомізірованное, плацеба-кантраляванае даследаванне паказала, што n-ацэтыл-DL-лейцын не быў клінічна эфектыўным у пацыентаў са змяшанай (спадчыннай, неспадчыннай і невытлумачальнай) мазжачковай атаксіяй. Гэта адкрыццё сведчыць аб тым, што эфектыўнасць можа назірацца толькі ў даследаваннях з удзелам пацыентаў са спадчыннай мазжачковай атаксіяй і аналізаванымі звязанымі з ёй механізмамі дзеяння. Акрамя таго, паколькі NALL памяншае нейрапапалажэнне, якое можа прывесці да чэрапна-мазгавой траўмы, можна разгледзець магчымасць выкарыстання NALL для лячэння чэрапна-мазгавой траўмы.
Час публікацыі: 02 сакавіка 2024 г.