навіны

Кахексія — гэта сістэмнае захворванне, якое характарызуецца стратай вагі, атрафіяй мышачнай і тлушчавай тканіны, а таксама сістэмным запаленнем. Кахексія з'яўляецца адной з асноўных ускладненняў і прычын смерці ў анкалагічных хворых. Акрамя раку, кахексія можа быць выклікана рознымі хранічнымі незлаякаснымі захворваннямі, у тым ліку сардэчнай недастатковасцю, нырачнай недастатковасцю, хранічнай абструктыўнай хваробай лёгкіх, неўралагічнымі захворваннямі, СНІДам і рэўматоідным артрытам. Паводле ацэнак, частата кахексіі ў анкалагічных хворых можа дасягаць ад 25% да 70%, што сур'ёзна ўплывае на якасць жыцця пацыентаў і пагаршае таксічнасць, звязаную з лячэннем.

Эфектыўнае ўмяшанне пры кахексіі мае вялікае значэнне для паляпшэння якасці жыцця і прагнозу анкалагічных хворых. Аднак, нягледзячы на ​​пэўны прагрэс у вывучэнні патафізіялагічных механізмаў кахексіі, многія прэпараты, распрацаваныя на аснове магчымых механізмаў, з'яўляюцца толькі часткова эфектыўнымі або неэфектыўнымі. У цяперашні час не існуе эфектыўнага лячэння, зацверджанага Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA).

Існуе мноства прычын няўдач клінічных выпрабаванняў кахексіі, і фундаментальная прычына можа заключацца ў адсутнасці глыбокага разумення механізму і натуральнага плыні кахексіі. Нядаўна прафесар Сяо Руйпін і даследчык Ху Сіньлі з Каледжа будучых тэхналогій Пекінскага ўніверсітэта сумесна апублікавалі артыкул у часопісе Nature Metabolism, у якім раскрылі важную ролю лактат-GPR81-шляху ва ўзнікненні ракавай кахексіі і прапанавалі новую ідэю для лячэння кахексіі. Мы падсумоўваем гэта, сінтэзуючы артыкулы з Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol і іншых часопісаў.

Страта вагі звычайна выклікана зніжэннем спажывання ежы і/або павелічэннем выдаткаў энергіі. Папярэднія даследаванні паказалі, што гэтыя фізіялагічныя змены ў кахексіі, звязанай з пухлінай, выкліканыя пэўнымі цытакінамі, якія вылучаюцца мікраасяроддзем пухліны. Напрыклад, такія фактары, як фактар ​​дыферэнцыяцыі росту 15 (GDF15), ліпакалін-2 і інсулінападобны бялок 3 (INSL3), могуць інгібіраваць спажыванне ежы, звязваючыся з рэгулятарнымі ўчасткамі апетыту ў цэнтральнай нервовай сістэме, што прыводзіць да анарэксіі ў пацыентаў. IL-6, PTHrP, актывін А і іншыя фактары спрыяюць пахуданню і атрафіі тканін, актывуючы катабалічны шлях і павялічваючы выдаткі энергіі. У цяперашні час даследаванні механізму кахексіі ў асноўным сканцэнтраваны на гэтых вылучаных бялках, і толькі некалькі даследаванняў уключалі сувязь паміж метабалітамі пухліны і кахексіяй. Прафесар Сяо Руйпін і даследчык Ху Сіньлі выкарысталі новы падыход, каб раскрыць важны механізм кахексіі, звязанай з пухлінай, з пункту гледжання метабалітаў пухліны.

Спачатку каманда прафесара Сяо Руйпіна праверыла тысячы метабалітаў у крыві здаровых кантрольных груп і мышэй з мадэллю кахексіі рака лёгкіх і выявіла, што малочная кіслата была найбольш значна павышаным метабалітам у мышэй з кахексіяй. Узровень малочнай кіслаты ў сыроватцы крыві павялічваўся з ростам пухліны і прадэманстраваў моцную карэляцыю са змяненнем вагі мышэй з пухлінай. Узоры сыроваткі, сабраныя ў пацыентаў з ракам лёгкіх, пацвярджаюць, што малочная кіслата таксама адыгрывае ключавую ролю ў прагрэсаванні кахексіі рака ў чалавека.

Каб вызначыць, ці выклікае высокі ўзровень малочнай кіслаты кахексію, даследчая група ўводзіла малочную кіслату ў кроў здаровых мышэй праз асматычны помпа, імплантаваны пад скуру, штучна павышаючы ўзровень малочнай кіслаты ў сыроватцы крыві да ўзроўню мышэй з кахексіяй. Праз 2 тыдні ў мышэй развіўся тыповы фенатып кахексіі, такі як страта вагі, атрафія тлушчавай і мышачнай тканін. Гэтыя вынікі сведчаць аб тым, што перабудова тлушчу, выкліканая лактатам, падобная да перабудовы, выкліканай ракавымі клеткамі. Лактат з'яўляецца не толькі характэрным метабалітам ракавай кахексіі, але і ключавым медыятарам гіперкатабалічнага фенатыпу, выкліканага ракам.

Далей яны выявілі, што дэлецыя лактатнага рэцэптара GPR81 эфектыўна палягчае праявы кахексіі, выкліканай пухлінай і сыроватачным лактатам, не ўплываючы на ​​ўзровень лактату ў сыроватцы. Паколькі GPR81 высока экспрэсуецца ў тлушчавай тканіне і змяняецца ў тлушчавай тканіне раней, чым у шкілетных мышцах падчас развіцця кахексіі, спецыфічны накаўтны эфект GPR81 у тлушчавай тканіне мышэй падобны да эфекту сістэмнага накаўту, паляпшаючы выкліканую пухлінай страту вагі і спажыванне тлушчу і шкілетных мышцаў. Гэта сведчыць аб тым, што GPR81 у тлушчавай тканіне неабходны для развіцця ракавай кахексіі, выкліканай малочнай кіслатой.

Далейшыя даследаванні пацвердзілі, што пасля звязвання з GPR81 малекулы малочнай кіслаты выклікаюць пацямненне тлушчу, ліполіз і павелічэнне сістэмнай цеплапрадукцыі праз сігнальны шлях Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, а не праз класічны шлях PKA.

Нягледзячы на ​​шматабяцальныя вынікі ў вывучэнні патагенезу кахексіі, звязанай з ракам, гэтыя адкрыцці пакуль не прывялі да эфектыўных метадаў лячэння, таму ў цяперашні час няма стандартаў лячэння для гэтых пацыентаў, але некаторыя таварыствы, такія як ESMO і Еўрапейскае таварыства клінічнага харчавання і метабалізму, распрацавалі клінічныя рэкамендацыі. У цяперашні час міжнародныя рэкамендацыі настойліва рэкамендуюць стымуляваць метабалізм і зніжаць катабалізм з дапамогай такіх падыходаў, як харчаванне, фізічныя практыкаванні і лекі.