навіны

Хвароба Альцгеймера, найбольш распаўсюджаны выпадак сярод пажылых людзей, мучыць большасць людзей.

Адной з праблем лячэння хваробы Альцгеймера з'яўляецца тое, што дастаўка тэрапеўтычных прэпаратаў у тканіны мозгу абмежаваная гематоэнцэфалічным бар'ерам. Даследаванне паказала, што нізкаінтэнсіўны сфакусаваны ультрагук пад кантролем МРТ можа зварачальна адкрыць гематоэнцэфалічны бар'ер у пацыентаў з хваробай Альцгеймера або іншымі неўралагічнымі захворваннямі, у тым ліку хваробай Паркінсана, пухлінамі галаўнога мозгу і бакавым аміятрафічным склерозам.

Нядаўняе невялікае даследаванне, праведзенае ў Інстытуце неўралогіі Ракефелера пры Універсітэце Заходняй Вірджыніі, паказала, што ў пацыентаў з хваробай Альцгеймера, якія атрымлівалі інфузію адуканумаба ў спалучэнні з факусаваным ультрагукам, часова адкрываўся гематоэнцэфалічны бар'ер, што значна зніжала нагрузку бэта-амілоіда (Aβ) у мозгу на баку даследавання. Даследаванне можа адкрыць новыя магчымасці для лячэння захворванняў мозгу.

Гематаэнцэфалічны бар'ер абараняе мозг ад шкодных рэчываў, прапускаючы пры гэтым неабходныя пажыўныя рэчывы. Але гематаэнцэфалічны бар'ер таксама перашкаджае дастаўцы тэрапеўтычных прэпаратаў у мозг, што асабліва востра стаіць пры лячэнні хваробы Альцгеймера. Па меры старэння свету колькасць людзей з хваробай Альцгеймера расце з году ў год, і магчымасці яе лячэння абмежаваныя, што ўскладае вялікую нагрузку на ахову здароўя. Адуканумаб - гэта моноклональное антыцела, якое звязваецца з бэта-амілоідам (Aβ), і якое было ўхвалена Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) для лячэння хваробы Альцгеймера, але яго пранікненне праз гематаэнцэфалічны бар'ер абмежавана.

Сфакусаваны ультрагук стварае механічныя хвалі, якія выклікаюць ваганні паміж сцісканнем і развядзеннем. Пры ўвядзенні ў кроў і ўздзеянні ультрагукавога поля бурбалкі сціскаюцца і пашыраюцца больш, чым навакольныя тканіны і кроў. Гэтыя ваганні ствараюць механічнае напружанне на сценку крывяносных сасудаў, у выніку чаго цесныя сувязі паміж эндатэліяльнымі клеткамі расцягваюцца і раскрываюцца (малюнак ніжэй). У выніку парушаецца цэласнасць гематаэнцэфалічнага бар'ера, што дазваляе малекулам дыфундаваць у мозг. Гематаэнцэфалічны бар'ер аднаўляецца самастойна прыкладна за шэсць гадзін.

На малюнку паказаны ўплыў накіраванага ультрагуку на сценкі капіляраў, калі ў крывяносных сасудах прысутнічаюць бурбалкі мікраметровага памеру. З-за высокай сціскальнасці газу бурбалкі сціскаюцца і пашыраюцца больш, чым навакольныя тканіны, выклікаючы механічнае напружанне на эндатэліяльныя клеткі. Гэты працэс прыводзіць да разрыву шчыльных злучэнняў, а таксама можа прывесці да адвальвання канчаткаў астрацытаў ад сценкі крывяносных сасудаў, парушаючы цэласнасць гематоэнцэфалічнага бар'ера і спрыяючы дыфузіі антыцелаў. Акрамя таго, эндатэліяльныя клеткі, якія падвяргаліся ўздзеянню сфакусаванага ультрагуку, павялічвалі сваю актыўную вакуолярную транспартную актыўнасць і падаўлялі функцыю выцякальнага насоса, тым самым зніжаючы клірэнс антыцелаў з мозгу. На малюнку B паказаны графік лячэння, які ўключае камп'ютэрную тамаграфію (КТ) і магнітна-рэзанансную тамаграфію (МРТ) для распрацоўкі плана лячэння ультрагукам, пазітронна-эмісійную тамаграфію (ПЭТ) з 18F-флубітабанам на пачатку лячэння, інфузію антыцелаў перад сфакусаваным ультрагукавым лячэннем і мікравезікулярную інфузію падчас лячэння, а таксама акустычны маніторынг ультрагукавых сігналаў мікравезікулярнага рассейвання, якія выкарыстоўваліся для кантролю лячэння. Здымкі, атрыманыя пасля сфакусаванага ультрагукавога лячэння, уключалі МРТ з кантрастам, узважаную па Т1, якая паказала, што гематоэнцэфалічны бар'ер быў адкрыты ў зоне, якая падвяргалася ўздзеянню ультрагуку. Здымкі той жа вобласці пасля 24-48 гадзін сфакусаванага ультрагукавога лячэння паказалі поўнае гаенне гематоэнцэфалічнага бар'ера. ПЭТ-сканаванне з 18F-флубітабанам падчас наступнага назірання за адным з пацыентаў праз 26 тыдняў паказала зніжэнне ўзроўню Aβ у мозгу пасля лячэння. На малюнку C паказана ўстаноўка сфакусаванага ультрагуку пад кантролем МРТ падчас лячэння. Паўсферычны пераўтваральны шлем змяшчае больш за 1000 крыніц ультрагуку, якія сыходзяцца ў адну факальную кропку ў мозгу з выкарыстаннем кіраўніцтва МРТ у рэжыме рэальнага часу.

У 2001 годзе ў даследаваннях на жывёлах упершыню было паказана, што сфакусаваны ультрагук выклікае адкрыццё гематоэнцэфалічнага бар'ера, і наступныя даклінічныя даследаванні паказалі, што сфакусаваны ультрагук можа палепшыць дастаўку лекаў і іх эфектыўнасць. З таго часу было ўстаноўлена, што сфакусаваны ультрагук можа бяспечна адкрыць гематоэнцэфалічны бар'ер у пацыентаў з хваробай Альцгеймера, якія не атрымліваюць лекі, а таксама можа дастаўляць антыцелы да метастазаў рака малочнай залозы ў мозг.

Працэс дастаўкі мікрабурбалак

Мікрабурбалкі — гэта кантрасны агент для ультрагукавога даследавання, які звычайна выкарыстоўваецца для назірання за крывацёкам і крывяноснымі сасудамі пры ультрагукавой дыягностыцы. Падчас ультрагукавой тэрапіі нутравенна ўводзілі пакрытую фосфаліпідамі непірагенную суспензію бурбалак актафторпрапана (малюнак 1B). Мікрабурбалкі маюць высокую полідысперснасць, дыяметр якіх вар'іруецца ад менш за 1 мкм да больш за 10 мкм. Актафторпрапан — гэта стабільны газ, які не метаболізуецца і можа выводзіцца праз лёгкія. Ліпідная абалонка, якая ахінае і стабілізуе бурбалкі, складаецца з трох натуральных чалавечых ліпідаў, якія метаболізуюцца падобным чынам да эндагенных фосфаліпідаў.

Генерацыя сфакусаванага ультрагуку

Сфакусаваны ультрагук генеруецца паўсферычным пераўтваральным шлемам, які акружае галаву пацыента (малюнак 1C). Шлем абсталяваны 1024 незалежна кіраванымі крыніцамі ультрагуку, якія натуральным чынам сфакусаваны ў цэнтры паўшар'я. Гэтыя крыніцы ультрагуку працуюць ад сінусоідных радыёчастотных напружанняў і выпраменьваюць ультрагукавыя хвалі, якія кіруюцца магнітна-рэзананснай тамаграфіяй. Пацыент носіць шлем, і вакол галавы цыркулюе дэгазаваная вада, што палягчае перадачу ультрагуку. Ультрагук праходзіць праз скуру і чэрап да мішэні для ўздзеяння на мозг.

Змены таўшчыні і шчыльнасці чэрапа ўплываюць на распаўсюджванне ультрагуку, што прыводзіць да крыху рознага часу дасягнення ультрагуку паражэння. Гэта скажэнне можна выправіць, атрымаўшы дадзеныя камп'ютэрнай тамаграфіі высокага разрознення для атрымання інфармацыі аб форме, таўшчыні і шчыльнасці чэрапа. Камп'ютэрная мадэль можа разлічыць кампенсаваны фазавы зрух кожнага кіравальнага сігналу для аднаўлення рэзкага фокусу. Кіруючы фазай радыёчастотнага сігналу, ультрагук можна электронна факусаваць і пазіцыянаваць так, каб пакрываць вялікую колькасць тканіны без перамяшчэння масіва крыніц ультрагуку. Размяшчэнне мэтавай тканіны вызначаецца з дапамогай магнітна-рэзананснай тамаграфіі галавы ў шлеме. Мэтавы аб'ём запоўнены трохмернай сеткай ультрагукавых апорных кропак, якія выпраменьваюць ультрагукавыя хвалі ў кожнай апорнай кропцы на працягу 5-10 мс, паўтараючыся кожныя 3 секунды. Магутнасць ультрагуку паступова павялічваецца, пакуль не будзе выяўлены патрэбны сігнал рассейвання бурбалак, а затым утрымліваецца на працягу 120 секунд. Гэты працэс паўтараецца на іншых сетках, пакуль мэтавы аб'ём не будзе цалкам пакрыты.

Для пранікнення гематоэнцэфалічны бар'ер амплітуда гукавых хваль павінна перавысіць пэўны парог, пасля якога пранікальнасць бар'ера павялічваецца са павелічэннем амплітуды ціску, пакуль не адбудзецца пашкоджанне тканін, што праяўляецца ў выглядзе экзосмозу эрытрацытаў, крывацёку, апоптозу і некрозу, што часта асацыюецца з калапсам бурбалак (што называецца інерцыйнай кавітацыяй). Парог залежыць ад памеру мікрабурбалак і матэрыялу абалонкі. Выяўляючы і інтэрпрэтуючы ультрагукавыя сігналы, рассейваныя мікрабурбалкамі, можна падтрымліваць уздзеянне ў бяспечных межах.

Пасля ультрагукавога лячэння для вызначэння таго, ці адкрыты гематоэнцэфалічны бар'ер у мэтавай зоне, выкарыстоўвалася Т1-зважаная МРТ з кантрасным рэчывам, а Т2-зважаныя выявы выкарыстоўваліся для пацверджання наяўнасці экстравазацыі або крывацёку. Гэтыя назіранні даюць рэкамендацыі для карэкціроўкі іншых метадаў лячэння, калі гэта неабходна.

Ацэнка і перспектывы тэрапеўтычнага эфекту

Даследчыкі колькасна ацанілі ўплыў лячэння на нагрузку Aβ у мозгу, параўноўваючы пазітронна-эмісійную тамаграфію з 18F-флубітабанам да і пасля лячэння, каб ацаніць розніцу ў аб'ёме Aβ паміж апрацаванай зонай і падобнай зонай на процілеглым баку. Папярэднія даследаванні той жа групы паказалі, што простае факусаванне ультрагуку можа нязначна знізіць узровень Aβ. Зніжэнне, якое назіралася ў гэтым даследаванні, было нават большым, чым у папярэдніх даследаваннях.

У будучыні пашырэнне лячэння на абедзве паловы мозгу будзе мець вырашальнае значэнне для ацэнкі яго эфектыўнасці ў запаволенні прагрэсавання захворвання. Акрамя таго, неабходныя дадатковыя даследаванні для вызначэння доўгатэрміновай бяспекі і эфектыўнасці, а таксама неабходна распрацаваць эканамічна эфектыўныя тэрапеўтычныя прылады, якія не залежаць ад онлайн-кіраўніцтва МРТ, для больш шырокай даступнасці. Тым не менш, вынікі выклікалі аптымізм, што лячэнне і прэпараты, якія выводзяць Aβ, могуць у рэшце рэшт запаволіць прагрэсаванне хваробы Альцгеймера.