навіны

Працу па стварэнні вакцыны часта называюць няўдзячнай. Паводле слоў Біла Фоге, аднаго з найвялікшых урачоў грамадскага аховы здароўя ў свеце: «Ніхто не падзякуе вам за выратаванне ад хваробы, пра якую ён нават не падазраваў».

Але лекары грамадскага аховы здароўя сцвярджаюць, што прыбытак ад інвестыцый надзвычай высокі, бо вакцыны прадухіляюць смерць і інваліднасць, асабліва ў дзяцей. Дык чаму ж мы не робім вакцыны супраць большай колькасці хвароб, якія можна прадухіліць з дапамогай вакцыны? Прычына ў тым, што вакцыны павінны быць эфектыўнымі і бяспечнымі, каб іх можна было выкарыстоўваць здаровым людзям, што робіць працэс распрацоўкі вакцын працяглым і складаным.

Да 2020 года сярэдні час ад першапачатковай канцэпцыі да ліцэнзавання вакцын складаў ад 10 да 15 гадоў, прычым самы кароткі час — чатыры гады (вакцына супраць свінкі). Такім чынам, распрацоўка вакцыны супраць COVID-19 за 11 месяцаў — гэта незвычайны подзвіг, які стаў магчымым дзякуючы шматгадовым фундаментальным даследаванням новых вакцынных платформаў, у першую чаргу мРНК. Сярод іх асабліва важны ўклад Дрю Вайсмана і доктара Каталін Карыко, лаўрэатаў прэміі Ласкера за клінічныя медыцынскія даследаванні 2021 года.

Прынцып, які ляжыць у аснове нуклеінавакіслотных вакцын, грунтуецца на цэнтральным законе Уотсана і Крыка, што ДНК транскрыбуецца ў мРНК, а мРНК транслюецца ў бялкі. Амаль 30 гадоў таму было паказана, што ўвядзенне ДНК або мРНК у клетку або любы жывы арганізм будзе экспрэсаваць бялкі, якія вызначаюцца паслядоўнасцямі нуклеінавых кіслот. Неўзабаве пасля гэтага канцэпцыя нуклеінавакіслотнай вакцыны была пацверджана пасля таго, як было паказана, што бялкі, экспрэсаваныя экзагеннай ДНК, выклікаюць ахоўны імунны адказ. Аднак рэальнае прымяненне ДНК-вакцын было абмежаваным, спачатку з-за праблем бяспекі, звязаных з інтэграцыяй ДНК у геном чалавека, а пазней з-за цяжкасцей маштабавання эфектыўнай дастаўкі ДНК у ядро.

У адрозненне ад гэтага, мРНК, хоць і схільная да гідролізу, здаецца, лягчэй маніпуляваць, таму што мРНК функцыянуе ў цытаплазме і таму не павінна дастаўляць нуклеінавыя кіслоты ў ядро. Дзесяцігоддзі фундаментальных даследаванняў Вайсмана і Карыка, спачатку ў іх уласнай лабараторыі, а пазней пасля ліцэнзавання дзвюм біятэхналагічным кампаніям (Moderna і BioNTech), прывялі да стварэння мРНК-вакцыны. У чым быў ключ да іх поспеху?

Яны пераадолелі некалькі перашкод. мРНК распазнаецца рэцэптарамі распазнавання патэрнаў прыроджанай імуннай сістэмы (мал. 1), у тым ліку членамі сямейства Toll-падобных рэцэптараў (TLR3 і TLR7/8, якія рэагуюць на двухланцуговую і адналанцуговую РНК адпаведна), а рэтыноевая кіслата індукуе шлях бялку гена I (RIG-1), які, у сваю чаргу, выклікае запаленне і гібель клетак (RIG-1 — гэта цытаплазматычны рэцэптар распазнавання патэрнаў, распазнае кароткую двухланцуговую РНК і актывуе інтэрферон I тыпу, тым самым актывуючы адаптыўную імунную сістэму). Такім чынам, увядзенне мРНК жывёлам можа выклікаць шок, што сведчыць аб тым, што колькасць мРНК, якую можна выкарыстоўваць у людзей, можа быць абмежавана, каб пазбегнуць непрымальных пабочных эфектаў.

Каб вывучыць спосабы зніжэння запалення, Вайсман і Карыка вырашылі зразумець, як рэцэптары распазнавання вобразаў адрозніваюць РНК, атрыманую ад патагена, ад сваёй уласнай РНК. Яны заўважылі, што многія ўнутрыклеткавыя РНК, такія як багатыя рыбасомныя РНК, былі моцна мадыфікаванымі, і выказалі здагадку, што гэтыя мадыфікацыі дазваляюць іх уласным РНК пазбегнуць распазнавання імуннай сістэмай.

Ключавы прарыў адбыўся, калі Вайсман і Карыка паказалі, што мадыфікацыя мРНК псеўдаўрыдынам замест аўрыдыну зніжае імунную актывацыю, захоўваючы пры гэтым здольнасць кадаваць бялкі. Гэтая мадыфікацыя павялічвае выпрацоўку бялку да 1000 разоў у параўнанні з незмененай мРНК, таму што мадыфікаваная мРНК пазбягае распазнавання бялковай кіназай R (датчыкам, які распазнае РНК, а затым фасфарылюе і актывуе фактар ​​ініцыяцыі трансляцыі eIF-2α, тым самым спыняючы трансляцыю бялку). Мадыфікаваная псеўдаўрыдынам мРНК з'яўляецца асновай ліцэнзаваных мРНК-вакцын, распрацаваных Moderna і Pfizer-Biontech.

Апошнім прарывам стала вызначэнне найлепшага спосабу ўпакоўкі мРНК без гідролізу і найлепшага спосабу яе дастаўкі ў цытаплазму. Шматлікія фармулёўкі мРНК былі пратэставаны ў розных вакцынах супраць іншых вірусаў. У 2017 годзе клінічныя дадзеныя такіх выпрабаванняў паказалі, што інкапсуляцыя і дастаўка мРНК-вакцын з ліпіднымі наначасціцамі павышае імунагеннасць, захоўваючы пры гэтым кіраваны профіль бяспекі.

Пацвярджальныя даследаванні на жывёлах паказалі, што ліпідныя наначасціцы нацэльваюцца на антыгенпрэзентуючыя клеткі ў дрэнажных лімфатычных вузлах і спрыяюць рэакцыі, выклікаючы актывацыю пэўных тыпаў фалікулярных CD4-хелперных Т-клетак. Гэтыя Т-клеткі могуць павялічваць выпрацоўку антыцелаў, колькасць доўгажывучых плазматычных клетак і ступень рэакцыі спелых В-клетак. Абедзве ліцэнзаваныя ў цяперашні час мРНК-вакцыны супраць COVID-19 выкарыстоўваюць формулы ліпідных наначасціц.

На шчасце, гэтыя поспехі ў фундаментальных даследаваннях былі дасягнуты да пандэміі, што дазволіла фармацэўтычным кампаніям развіваць свой поспех. мРНК-вакцыны бяспечныя, эфектыўныя і вырабляюцца масава. Было ўведзена больш за 1 мільярд доз мРНК-вакцыны, і павелічэнне вытворчасці да 2-4 мільярдаў доз у 2021 і 2022 гадах будзе мець вырашальнае значэнне для глабальнай барацьбы з COVID-19. На жаль, існуе значная няроўнасць у доступе да гэтых жыццёва важных інструментаў, прычым мРНК-вакцыны ў цяперашні час уводзяцца ў асноўным у краінах з высокім узроўнем даходу; і пакуль вытворчасць вакцын не дасягне свайго максімуму, няроўнасць будзе захоўвацца.

У больш шырокім сэнсе, мРНК абяцае новы світанак у галіне вакцыналогіі, даючы нам магчымасць прадухіляць іншыя інфекцыйныя захворванні, такія як удасканаленне вакцын супраць грыпу і распрацоўка вакцын супраць такіх хвароб, як малярыя, ВІЧ і туберкулёз, якія забіваюць вялікую колькасць пацыентаў і адносна неэфектыўныя пры выкарыстанні традыцыйных метадаў. Такія захворванні, як рак, якія раней лічыліся складанымі для барацьбы з імі з-за нізкай верагоднасці распрацоўкі вакцын і неабходнасці персаналізаваных вакцын, цяпер можна разглядаць для распрацоўкі вакцын. мРНК — гэта не толькі вакцыны. Мільярды доз мРНК, якія мы ўвялі пацыентам на сённяшні дзень, даказалі сваю бяспеку, праклаўшы шлях для іншых РНК-тэрапій, такіх як замяшчэнне бялку, РНК-інтэрферэнцыя і рэдагаванне генаў CRISPR-Cas (рэгулярныя кластары інтэрпрасторных кароткіх паліндромных паўтораў і звязаных з імі энданукрэназ Cas). Рэвалюцыя РНК толькі пачалася.

Навуковыя дасягненні Вайсмана і Карыко выратавалі мільёны жыццяў, і кар'ера Карыко развіваецца не таму, што яна ўнікальная, а таму, што яна ўніверсальная. Звычайная жыхарка ўсходнееўрапейскай краіны імігравала ў Злучаныя Штаты, каб ажыццявіць свае навуковыя мары, але сутыкнулася з цяжкасцямі ў амерыканскай сістэме пастаяннай працы, гадамі няўстойлівага фінансавання даследаванняў і паніжэннем у пасадзе. Яна нават пагадзілася на зніжэнне зарплаты, каб падтрымліваць працу лабараторыі і працягваць свае даследаванні. Навуковы шлях Карыко быў нялёгкім, з якім знаёмыя многія жанчыны, імігранты і прадстаўнікі меншасцей, якія працуюць у акадэмічных колах. Калі вам калі-небудзь пашчасціла сустрэцца з доктарам Карыко, яна ўвасабляе сабой пакору; магчыма, менавіта цяжкасці мінулага дапамагаюць ёй не збіцца з панталыку.

Цяжкая праца і вялікія дасягненні Вайсмана і Карыко адлюстроўваюць кожны аспект навуковага працэсу. Ніякіх крокаў, ніякіх міль. Іх праца доўгая і цяжкая, патрабуе упартасці, мудрасці і бачання. Хоць мы не павінны забываць, што многія людзі ва ўсім свеце да гэтага часу не маюць доступу да вакцын, тыя з нас, каму пашчасціла зрабіць прышчэпку супраць COVID-19, удзячныя за ахоўныя перавагі вакцын. Віншую двух навукоўцаў-фундаменталістаў, чыя выдатная праца зрабіла мРНК-вакцыны рэальнасцю. Я далучаюся да многіх іншых, каб выказаць ім сваю бясконцую ўдзячнасць.