навіны

Сёння на дошцы даследаванняў знаходзіцца кітайскі плацеба-кантраляваны нізкамалекулярны прэпарат Зенатэвір. NEJM>. Гэта даследаванне, апублікаванае пасля заканчэння пандэміі COVID-19 і пераходу эпідэміі ў новую нармальную стадыю, раскрывае складаны клінічны працэс даследаванняў прэпарата, запушчанага падчас пандэміі, і забяспечвае добры вопыт для экстранага зацвярджэння наступнай успышкі новых інфекцыйных захворванняў.

Спектр захворванняў, выкліканых рэспіраторнымі віруснымі інфекцыямі, шырокі і ўключае бессімптомныя інфекцыі, сімптаматычныя інфекцыі (лёгкія і ўмераныя выпадкі без шпіталізацыі), цяжкія (якія патрабуюць шпіталізацыі) і смяротныя выпадкі. Было б добра, калі б гэтыя клінічныя паказчыкі назірання можна было ўключыць у клінічнае выпрабаванне для ацэнкі карысці супрацьвіруснага прэпарата, але для штама, які становіцца менш вірулентным падчас пандэміі, вельмі важна выбраць асноўны клінічны фокус і аб'ектыўна ацаніць эфектыўнасць супрацьвіруснага прэпарата.

Мэты даследаванняў супрацьвірусных прэпаратаў можна ўмоўна падзяліць на зніжэнне смяротнасці, садзейнічанне паляпшэнню цяжкага захворвання, памяншэнне цяжкага захворвання, скарачэнне працягласці сімптомаў і прафілактыку інфекцыі. На розных стадыях эпідэміі выбраныя клінічныя канчатковыя кропкі часта моцна адрозніваюцца. У цяперашні час ні адзін супрацьвірусны прэпарат супраць Covid-19 не паказаў станоўчай эфектыўнасці ў зніжэнні смяротнасці і садзейнічанні цяжкай рэмісіі.

Для супрацьвірусных прэпаратаў ад інфекцыі COVID-19 былі праведзены клінічныя выпрабаванні прэпаратаў нематавір/рытанавір у рамках EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) і EPIC-PEP (NCT05047601) адпаведна. Тры мэты былі накіраваны на зніжэнне цяжкасці захворвання, скарачэнне працягласці сімптомаў і прафілактыку інфекцыі. У даследаванні EPIC-HR было паказана толькі зніжэнне цяжкасці захворвання, і для двух апошніх канчатковых кропак станоўчых вынікаў атрымана не было.

З трансфармацыяй эпідэмічнага штаму COVID-19 у омікрон і значным павелічэннем узроўню вакцынацыі, частата пераносу вагі ў групах высокай рызыкі значна знізілася, і цяжка атрымаць станоўчыя вынікі, выкарыстоўваючы дызайн выпрабаванняў, падобны да EPIC-HR, з пераносам вагі ў якасці канчатковай кропкі. Напрыклад, NEJM апублікаваў параўнальнае даследаванне VV116 супраць Нематавіру/Рытанавіру [2], якое паказвае, што першы не горшы за другі з пункту гледжання часу да ўстойлівага клінічнага выздараўлення ў дарослых з лёгкай і сярэдняй формай Covid-19, якія знаходзяцца ў групе рызыкі прагрэсавання. Аднак у першым клінічным выпрабаванні VV116 у якасці канчатковай кропкі даследавання выкарыстоўвалася змена вагі, і з хуткім развіццём эпідэміі было цяжка назіраць чаканую колькасць падзей. Гэтыя даследаванні паказваюць, што тое, як ацаніць клінічную эфектыўнасць новага прэпарата і якую першасную канчатковую кропку варта выкарыстоўваць у якасці крытэрыя для ацэнкі эфектыўнасці, сталі важнымі праблемамі клінічных даследаванняў у выпадку хуткага развіцця захворвання, асабліва хуткага зніжэння каэфіцыента канверсіі вагі.

Вынікі даследавання нематавіру/рытанавіру EPIC-SR, у якім разглядаліся 14 сімптомаў COVID-19 і ў якасці канчатковай кропкі выкарыстоўваўся час іх знікнення, таксама адмоўныя. Можна вылучыць тры гіпотэзы: 1. Крытэрыі эфектыўнасці надзейныя, што азначае, што нематавір неэфектыўны ў паляпшэнні клінічных сімптомаў COVID-19; 2. Прэпараты эфектыўныя, але стандарты эфектыўнасці ненадзейныя; 3. Стандарт эфектыўнасці ненадзейны, і прэпарат таксама неэфектыўны пры гэтым паказанні.

Па меры таго, як незалежныя інавацыйныя кітайскія прэпараты супраць Covid-19 пераходзяць з лабараторных у клінічныя выпрабаванні, мы сутыкаемся з важнай праблемай — адсутнасцю крытэрыяў ацэнкі клінічнай эфектыўнасці. Добра вядома, што кожны ключавы аспект дызайну клінічных выпрабаванняў правільны, і эфектыўнасць прэпарата можна даказаць. Тое, як думаць пра гэтыя негатыўныя вынікі, вызначае, ці могуць незалежныя інавацыйныя прэпараты Кітая быць паспяховымі.

Калі час знікнення сімптомаў Covid-19 не з'яўляецца прыдатным канчатковым пунктам для ацэнкі прэпаратаў супраць SARS-CoV-2, гэта азначае, што незалежныя інавацыйныя прэпараты Кітая могуць толькі працягваць ацэньваць і зніжаць вагу, каб даказаць сваю эфектыўнасць, і гэты шлях даследаванняў і распрацовак будзе завершаны пасля таго, як пандэмія хутка завершыць глабальную інфекцыю і паступова ўсталюецца калектыўны імунітэт. Акно для дасягнення мэтаў клінічных даследаванняў з лёгкай вагой у якасці першаснага канчатковага пункта закрываецца.

18 студзеня 2023 года ў часопісе New England Journal of Medicine (NEJM) былі апублікаваныя вынікі клінічных выпрабаванняў 2-3 фазы па лячэнні лёгкай і сярэдняй ступені цяжкасці новай каранавіруснай інфекцыі прэпаратам «Ценатэвір», праведзеных Цао Бін і інш. [3]. Іх даследаванне дэманструе мудрасць у тым, як пераадолець адсутнасць крытэрыяў для ацэнкі эфектыўнасці супрацьвірусных прэпаратаў супраць COVID-19 у клінічных выпрабаваннях.

Гэта клінічнае выпрабаванне, зарэгістраванае на сайце clinicaltrials.gov 8 жніўня 2021 г. (NCT05506176), з'яўляецца першым плацеба-кантраляваным клінічным выпрабаваннем 3-й фазы інавацыйнага кітайскага прэпарата супраць COVID-19. У гэтым двайным сляпым рандомізіраваным плацеба-кантраляваным даследаванні 2-3 фазы пацыенты з лёгкай і ўмеранай формай COVID-19 на працягу 3 дзён пасля пачатку захворвання былі выпадковым чынам размеркаваны ў суадносінах 1:1 для прыёму альбо сенатавіру/рытанавіру для прыёму ўнутр (750 мг/100 мг) два разы на дзень, альбо плацеба на працягу 5 дзён. Першаснай канчатковай кропкай эфектыўнасці была працягласць устойлівага знікнення 11 асноўных сімптомаў, г.зн. аднаўленне сімптомаў працягвалася 2 дні без адскоку.

З гэтага артыкула мы можам знайсці новую канчатковую кропку для «11 асноўных сімптомаў» лёгкай формы захворвання. Даследчыкі не выкарыстоўвалі 14 сімптомаў COVID-19 з клінічнага выпрабавання EPIC-SR, а таксама не выкарыстоўвалі перанос вагі ў якасці першаснай канчатковай кропкі.

Усяго было ўключана 1208 пацыентаў, 603 з якіх былі аднесены да групы лячэння сенатэвірам, а 605 — да групы плацеба. Вынікі даследавання паказалі, што сярод пацыентаў з MIT-1, якія атрымлівалі лекавае лячэнне на працягу 72 гадзін пасля пачатку захворвання, працягласць знікнення сімптомаў COVID-19 у групе сенатэвіру была значна карацейшай, чым у групе плацеба (180,1 гадзіны [95% ДІ, 162,1–201,6] супраць 216,0 гадзін [95% ДІ, 203,4–228,1]; сярэдняя розніца, −35,8 гадзіны [95% ДІ, −60,1 да −12,4]; P = 0,006). На 5-ы дзень уключэння ў даследаванне зніжэнне віруснай нагрузкі ў параўнанні з пачатковым узроўнем было большым у групе сенатэвіру, чым у групе плацеба (сярэдняя розніца [±SE], -1,51±0,14 log10 копій/мл; 95% ДІ, ад -1,79 да -1,24). Акрамя таго, вынікі даследавання па ўсіх другасных канчатковых кропках і аналіз падгрупавай папуляцыі паказалі, што зенатэвір можа скараціць працягласць сімптомаў у пацыентаў з COVID-19. Гэтыя вынікі цалкам сведчаць аб тым, што сенатэвір мае значную карысць пры гэтым паказанні.

Вельмі каштоўным у гэтым даследаванні з'яўляецца тое, што яно выкарыстоўвае новы крытэрый ацэнкі эфектыўнасці. З дадатку да артыкула відаць, што аўтары прысвяцілі значную колькасць часу дэманстрацыі надзейнасці гэтага канчатковага пункта эфектыўнасці, у тым ліку ўзгодненасці паўторных вымярэнняў 11 асноўных сімптомаў і яго сувязі з 14 сімптомамі. Уразлівыя групы насельніцтва, асабліва тыя, хто мае хранічныя захворванні, і тыя, хто пакутуе атлусценнем, атрымліваюць больш карысці ад даследавання. Гэта пацвярджае надзейнасць даследавання з многіх бакоў, а таксама сведчыць аб тым, што каштоўнасць прэпарата «Ценотевір» перайшла ад даследчай да клінічнай. Публікацыя вынікаў гэтага даследавання дазваляе нам убачыць поспех кітайскіх даследчыкаў у творчым вырашэнні міжнародна прызнаных праблем. З распрацоўкай інавацыйных лекаў у нашай краіне мы непазбежна сутыкнемся з большай колькасцю падобных праблем дызайну клінічных выпрабаванняў, якія неабходна вырашыць у будучыні.