навіны

У анкалагічных даследаваннях складаныя паказчыкі выніку, такія як выжывальнасць без прагрэсавання (PFS) і выжывальнасць без рэцыдыву (DFS), усё часцей замяняюць традыцыйныя канчатковыя кропкі агульнай выжывальнасці (OS) і сталі ключавой асновай для зацвярджэння лекаў Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і Еўрапейскім агенцтвам па лекавых сродках (EMA). Гэтыя паказчыкі паляпшаюць эфектыўнасць клінічных выпрабаванняў і зніжаюць выдаткі, аб'ядноўваючы некалькі падзей (напрыклад, рост пухліны, новае захворванне, смерць і г.д.) у адну канчатковую кропку часу да падзеі, але яны таксама ствараюць праблемы.

Змены канчатковых кропак клінічных выпрабаванняў супрацьпухлінных прэпаратаў

У 1970-х гадах FDA выкарыстоўвала аб'ектыўную частату адказу (ЧАА) пры зацвярджэнні лекаў ад раку. Толькі ў 1980-х гадах Кансультатыўны камітэт па анкалагічных леках (ODAC) і FDA прызналі, што паляпшэнне выжывальнасці, якасці жыцця, фізічнай функцыі і сімптомаў, звязаных з пухлінай, не адпавядае карэляцыі ЧАА. У клінічных выпрабаваннях на анкалагічнае лячэнне агульная выжывальнасць (ОВ) з'яўляецца лепшай клінічнай канчатковай кропкай для вымярэння прамой клінічнай карысці. Тым не менш, ЧАА застаецца распаўсюджанай альтэрнатыўнай клінічнай канчатковай кропкай пры разглядзе паскоранага зацвярджэння лекаў ад раку. У аднагрупавых даследаваннях у пацыентаў з рэфрактарнымі пухлінамі ЧААА таксама разглядаецца як першасная клінічная канчатковая кропка.

Паміж 1990 і 1999 гадамі ў 30 працэнтах клінічных выпрабаванняў прэпаратаў супраць раку, зацверджаных FDA, у якасці асноўнай клінічнай канчатковай кропкі выкарыстоўвалася агульная выжывальнасць (ОВ). Па меры развіцця таргетнай тэрапіі змяніліся і асноўныя клінічныя канчатковыя кропкі, якія выкарыстоўваліся для ацэнкі супрацьракавых прэпаратаў. Паміж 2006 і 2011 гадамі гэтая лічба знізілася да 14,5 працэнта. Па меры скарачэння колькасці клінічных выпрабаванняў з ОВ у якасці асноўнай канчатковай кропкі выкарыстанне састаўных канчатковых кропак, такіх як выжывальнасць без прагрэсавання (ВБП) і выжывальнасць без прагрэсавання (ВБП), стала больш частым. Гэты зрух абумоўлены абмежаваннямі ў фінансаванні і часе, паколькі ОВ патрабуе больш працяглых выпрабаванняў і большай колькасці пацыентаў, чым ВБП і ВБП. Паміж 2010 і 2020 гадамі ў 42% рандомізіраваных кантраляваных выпрабаванняў (РКД) у анкалогіі ВБП у якасці асноўнай канчатковай кропкі. 67% супрацьпухлінных прэпаратаў, зацверджаных FDA ў перыяд з 2008 па 2012 год, былі заснаваны на альтэрнатыўных канчатковых кропках, 31% з якіх былі заснаваны на ВБП або ВБП. Цяпер FDA прызнае клінічныя перавагі выжывання без прагрэсавання (DFS) і выжывання без прагрэсавання (PFS) і дазваляе выкарыстоўваць іх у якасці першасных канчатковых кропак у выпрабаваннях, якія атрымліваюць адабрэнне рэгулятараў. FDA таксама абвясціла, што выжывальнасць без прагрэсавання і іншыя альтэрнатыўныя канчатковыя кропкі могуць быць выкарыстаны для паскарэння адабрэння лекаў ад сур'ёзных або небяспечных для жыцця захворванняў.

Канчатковыя паказчыкі будуць змяняцца не толькі па меры распрацоўкі новых метадаў лячэння, але і па меры ўдасканалення метадаў візуалізацыі і лабараторных даследаванняў. Гэта пацвярджаецца заменай крытэрыяў Сусветнай арганізацыі аховы здароўя (СААЗ) крытэрыямі RECIST для ацэнкі эфектыўнасці пры цвёрдых пухлінах (RECIST). Па меры таго, як клініцысты даведваюцца больш пра пухліны, у пацыентаў, якія раней лічыліся стабільнымі, у будучыні могуць быць выяўленыя мікраметастазы. У будучыні некаторыя канчатковыя паказчыкі могуць больш не прымяняцца, і могуць з'явіцца новыя канчатковыя паказчыкі, каб бяспечна паскорыць зацвярджэнне лекаў. Напрыклад, рост папулярнасці імунатэрапіі прывёў да распрацоўкі новых рэкамендацый па ацэнцы, такіх як irRECIST і iRECIST.

Агляд кампазітнай канчатковай кропкі

Кампазітныя канчатковыя кропкі шырока выкарыстоўваюцца ў клінічных даследаваннях, асабліва ў анкалогіі і кардыялогіі. Кампазітныя канчатковыя кропкі паляпшаюць статыстычную магутнасць за кошт павелічэння колькасці падзей, скарачэння неабходнага памеру выбаркі, часу назірання і фінансавання.
Найбольш шырока выкарыстоўванай складанай канчатковай кропкай у кардыялогіі з'яўляюцца сур'ёзныя неспрыяльныя сардэчна-сасудзістыя падзеі (MACE). У анкалогіі выжывальнасць без прагрэсавання (ВБП) і выжывальнасць без прагрэсавання (ВБП) часта выкарыстоўваюцца ў якасці паказчыкаў агульнай выжывальнасці (ОВ). ВБП вызначаецца як час ад рандомізацыі да прагрэсавання захворвання або смерці. Прагрэсаванне цвёрдых пухлін звычайна вызначаецца ў адпаведнасці з рэкамендацыямі RECIST 1.1, уключаючы наяўнасць новых паражэнняў і павелічэнне мэтавых паражэнняў. Выжывальнасць без падзей (ВБП), ВБП і выжывальнасць без рэцыдываў (ВБП) таксама з'яўляюцца распаўсюджанымі складанымі канчатковымі кропкамі. ВБП выкарыстоўваецца ў выпрабаваннях неаад'ювантнай тэрапіі, а ВБП выкарыстоўваецца ў клінічных даследаваннях ад'ювантнай тэрапіі.

Розныя эфекты розных тэрапій на складаныя канчатковыя кропкі

Паведамленне толькі аб складаных выніках таксама можа прывесці да меркавання, што эфект лячэння распаўсюджваецца на кожную складовую падзею, што не абавязкова праўда. Ключавым дапушчэннем пры выкарыстанні складаных канчатковых кропак з'яўляецца тое, што лячэнне будзе змяняць кампаненты падобным чынам. Аднак уплыў супрацьпухліннай тэрапіі на такія зменныя, як рост першаснай пухліны, метастазаванне і смяротнасць, часам ідзе ў процілеглым кірунку. Напрыклад, высокатаксічны прэпарат можа паменшыць распаўсюджванне пухліны, але павялічыць смяротнасць. Так было ў даследаванні BELLINI пацыентаў з рэцыдывавальнай/рэфрактарнай множнай міеломай, дзе выжывальнасць без прагрэсавання палепшылася, але агульная выжывальнасць была ніжэйшай з-за больш высокіх паказчыкаў інфекцый, звязаных з лячэннем.

Акрамя таго, існуюць даклінічныя дадзеныя, якія сведчаць аб тым, што выкарыстанне хіміятэрапіі для памяншэння першаснай пухліны ў некаторых выпадках паскарае распаўсюджванне на аддаленыя адлегласці, паколькі хіміятэрапія выбірае ствалавыя клеткі, якія з большай верагоднасцю выклікаюць метастазаванне. Гіпотэза накіраванасці наўрад ці будзе мець месца, калі ў састаўной канчатковай кропцы ёсць вялікая колькасць падзей, як у выпадку з некаторымі вызначэннямі выжывальнасці без прагрэсавання (PFS), выжывальнасці без прагрэсавання (EFS) і выжывальнасці без прагрэсавання (DFS). Напрыклад, у выпрабаваннях алагеннай трансплантацыі гематапаэтычных ствалавых клетак часта выкарыстоўваецца састаўная канчатковая кропка, якая ўключае смерць, рэцыдыў раку і рэакцыю "трансплантат супраць гаспадара" (РТПХ), вядомую як RFS без РТПХ (GRFS). Тэрапія, якая зніжае частату РТПХ, можа павялічыць частату рэцыдываў раку і наадварот. У гэтым выпадку РТПХ і частату рэцыдываў неабходна аналізаваць асобна, каб дакладна вымераць суадносіны рызыкі і карысці лячэння.

Руцінная справаздачнасць аб розных паказчыках падзей для складаных вынікаў гарантуе, што ўплыў лячэння на кожны кампанент мае адзін і той жа кірунак; любая «якасная неаднароднасць» (г.зн. адрозненні ў накіраванасці) прыводзіць да неэфектыўнага выкарыстання састаўных канчатковых кропак.

Еўрапейская медыцынская асацыяцыя (EMA) рэкамендуе «індывідуальны аналіз асобных тыпаў падзей з выкарыстаннем апісальных зводных табліц і, пры неабходнасці, аналізу канкурэнтных рызык для вывучэння ўплыву лячэння на кожную падзею». Аднак з-за недастатковай статыстычнай магутнасці многіх даследаванняў істотныя адрозненні ў кампанентных падзеях у састаўных выніках выявіць не ўдалося.

Адсутнасць празрыстасці ў справаздачнасці аб падзеях састаўных канчатковых кропак

У кардыялагічных даследаваннях звычайна паказваюць частату кожнай складовай падзеі (напрыклад, інсульту, інфаркту міякарда, шпіталізацыі і смерці) разам з камбінаванай канчатковай кропкай MACE. Аднак для выжывання без прагрэсавання (ВБП) і іншых камбінаваных канчатковых кропак у клінічных даследаваннях анкалогіі гэты крытэрый не прымяняецца. Аналіз 10 нядаўніх даследаванняў, апублікаваных у пяці вядучых анкалагічных часопісах, якія выкарыстоўвалі ВБП у якасці канчатковай кропкі, паказаў, што толькі тры (6%) паведамлялі пра смяротныя выпадкі і падзеі прагрэсавання захворвання; толькі адно даследаванне адрознівала лакальную прагрэсію ад аддаленых метастазаў. Акрамя таго, адно даследаванне адрознівала лакальную і аддаленую прагрэсію, але не паказала колькасць смерцяў да прагрэсавання захворвання.

Прычыны адрозненняў у стандартах справаздачнасці па састаўных канчатковых кропках у кардыялогіі і анкалогіі незразумелыя. Адной з магчымасцей з'яўляецца тое, што састаўныя канчатковыя кропкі, такія як выжывальнасць без прагрэсавання (PFS) і выжывальнасць без прагрэсавання (DFS), з'яўляюцца паказчыкамі эфектыўнасці. MACE (пабочныя эфекты, звязаныя з пабочнымі эфектамі) узніклі з вынікаў бяспекі і ўпершыню былі выкарыстаны пры вывучэнні ўскладненняў перкутаннага каранарнага ўмяшання. Рэгуляторныя органы маюць высокія стандарты справаздачнасці па выніках бяспекі, таму існуе неабходнасць падрабязнай дакументацыі пабочных эфектаў у клінічных выпрабаваннях. Калі MACE шырока выкарыстоўваўся ў якасці канчатковай кропкі эфектыўнасці, магчыма, стала распаўсюджанай практыкай указанне колькасці кожнай падзеі. Яшчэ адна прычына розных стандартаў справаздачнасці заключаецца ў тым, што PFS лічыцца сукупнасцю падобных падзей, у той час як MACE лічыцца сукупнасцю розных падзей (напрыклад, інсульт супраць інфаркту міякарда). Аднак рост першаснай пухліны і аддаленыя метастазы істотна адрозніваюцца, асабліва з пункту гледжання клінічнага ўздзеяння. Усе гэтыя тлумачэнні з'яўляюцца спекулятыўнымі, але відавочна, што ні адно з іх не апраўдвае няпоўную справаздачу. Для анкалагічных выпрабаванняў, якія выкарыстоўваюць састаўныя канчатковыя кропкі, асабліва калі састаўная канчатковая кропка з'яўляецца першаснай канчатковай кропкай або выкарыстоўваецца ў рэгуляторных мэтах, і калі састаўная канчатковая кропка прысутнічае ў якасці другаснай канчатковай кропкі, празрыстая справаздачнасць па кампанентных падзеях павінна стаць нормай.